Ключевая бактерия, обеспечивающая защиту слизистого барьера кишечника в условиях низковолокнистой диеты (аннотация)Ключевая бактерия, обеспечивающая защиту слизистого барьера кишечника в условиях низковолокнистой диеты
Слизь толстой кишки образует важнейший барьер между кишечным эпителием и огромным количеством кишечных бактерий.
При гомеостазе самая глубокая часть слизи, прилегающая к эпителию («внутренний слой»), практически стерильна, в то время как более люминальная часть этой высокогликозилированной гелевой сети перемешана с бактериями и кишечным содержимым и, таким образом, менее выражена. Помимо того, что слизь является физическим барьером, она обладает свойственной ей активностью расширения, что, вероятно, обусловлено сочетанием постоянной базовой секреции слизи и ее набухания. Это приводит к постоянному люминальному потоку, направленному в сторону бактерий кишечника, тем самым активно оттесняя микроорганизмы от эпителия хозяина. Этот «рост слизи» измеряется как ~2 мкм/мин у мышей и ~4 мкм/мин у людей.
Хотя первоначально слизь рассматривалась только как смазка для фекалий, накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что нарушенный слой слизи ассоциируется с несколькими заболеваниями человека. Например, проникновение бактерий и колонизация слизистого слоя наблюдаются при метаболических заболеваниях и воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). У пациентов с язвенным колитом, одной из двух основных форм ВЗК, дефекты слизи даже предшествуют началу заболевания и, таким образом, могут быть важным фактором, способствующим его развитию. Аналогичным образом, у мышей с дефицитом муцина-2 (Muc2), структурного белка, формирующего слизь толстой кишки, или у мышей, лишенных преобладающих О-связанных олигосахаридов, которые покрывают Muc2, развивается тяжелый колит, таким образом, причинно связывая дисфункцию слизи с воспалением кишечника.
Недавние исследования показали, что микробиота кишечника является незаменимым фактором для правильного функционирования слизи. У безмикробных мышей проницаемый слой слизи требует колонизации микроорганизмами в течение не менее 6 недель, чтобы стать непроницаемым. Кроме того, фенотип проницаемости слизи может быть передан безмикробным мышам через трансплантацию микробиоты или между мышами при совместном содержании, что еще раз подтверждает, что микробиота может модулировать функцию слизи.
Конфигурация кишечной микробиоты сильно зависит от рациона и, в частности, от пищевых волокон. Однако современные диетические привычки в промышленно развитых странах часто характеризуются высокопереработанными продуктами, богатыми простыми сахарами и насыщенными жирными кислотами, но содержащими малое количество пищевых волокон растительного происхождения. Потребление такой низковолокнистой «диеты западного стиля» мышами не только приводит к сокращению бактериального разнообразия и исчезновению важных бактериальных таксонов в течение нескольких поколений, но и ассоциируется с развитием ВЗК. Соответственно, при кормлении диетой с низким содержанием клетчатки бактериальное сообщество у гнотобиотических и специфически патогенных мышей может разрушать защитный слой слизи в толстой кишке, тем самым вызывая воспаление и повышая восприимчивость к кишечным инфекциям.
Известно, что ферментативная деградация слизи микроорганизмами нарушает целостность слизистого слоя, однако о том, как бактерии кишечника способствуют функционированию слизи, существует мало информации. Было установлено, что микробные метаболиты, включая индолакриловую кислоту или бутират, стимулируют экспрессию мРНК Muc2, однако экспрессия Muc2 не обязательно коррелирует с функцией слизи, включая толщину, проницаемость и рост слизи, которые в значительной степени регулируются на посттрансляционном уровне. Однако, используя метод ex vivo для исследования функции слизи на жизнеспособных тканях, было установлено, что липополисахариды, выделяемые Escherichia coli, их субкомпонент липид А и флагеллин из Bacillus subtilis стимулируют секрецию слизи отдельными бокаловидными клетками, расположенными у отверстия крипт. Хотя этот процесс, названный экзоцитозом соединений, способен очистить отверстие крипт от вторгшихся бактерий, этот механизм, как оказалось, не является необходимым для поддержания слизи в гомеостатических условиях, а представляет собой острую реакцию после проникновения бактерий через слизистый барьер.
Дефект функции слизи связан с рядом заболеваний, связанных с образом жизни, включая ожирение, метаболические заболевания и ВЗК, при этом взаимодействие диеты и бактерий кишечника со слизью все чаще признается потенциальным фактором, способствующим этому. В предыдущей работе мы показали, что трансплантация микробиоты от мышей, питавшихся диетой с высоким содержанием клетчатки, мышам, питавшимся диетой с низким содержанием клетчатки, может предотвратить дефекты скорости роста слизи и ее проницаемости, что подтверждает решающее влияние определенной конфигурации комменсальной микробиоты кишечника на функцию слизи. Мотивированные снижением потребления пищевых волокон в промышленно развитых обществах и связанным с этим пагубным влиянием на функцию слизи, мы задались целью выяснить, улучшает ли повышенное потребление пищевых волокон взаимодействие микробиоты и слизи для микробиоты человека.
В нашем исследовании мы подтвердили, что микробиота отдельных людей, употребляющих эту диету, не способна вызывать достаточную выработку слизи при низком потреблении пищевых волокон. Однако, когда участники увеличили ежедневное потребление клетчатки в среднем примерно на 14 г, конфигурация их микробиоты изменилась, и полезное взаимодействие микробиоты и слизи восстановилось. Примечательно, что пищевые волокна были получены из различных источников, в основном из нерастворимой пшеницы и растворимого овса, и добавлены в широкий ассортимент продуктов, включая популярные полуфабрикаты, такие как лепешки-крендели и пицца. Обогащенные клетчаткой продукты были хорошо приняты участниками, продемонстрировав тем самым, что изменения в составе продуктов питания могут иметь благоприятные последствия для потребителей и их кишечных бактерий, не влияя на восприятие пищи потребителями.
Рост слизи, критически важная характеристика интактной толстой кишки, коррелировал с обилием кишечного комменсала Blautia, а добавление мышам Blautia coccoides подтвердило его слизестимулирующую способность. B. coccoides стимулировал рост слизи через производство короткоцепочечных жирных кислот пропионата и ацетата посредством активации рецептора короткоцепочечных жирных кислот Ffar2, который может служить новой мишенью для восстановления роста слизи при заболеваниях, связанных с образом жизни. Хотя добавка Blautia мышам помогла продемонстрировать потенциал этого микроба в модулировании стимуляции роста слизи и выявить лежащий в основе этого механизм, добавленная извне Blautia, скорее всего, не закрепится в микробиоте человека в долгосрочной перспективе.
Поэтому благотворное влияние этого микроорганизма можно усилить, увеличив базовое потребление клетчатки, а не добавляя только Blautia. Тем не менее, Blautia можно использовать в качестве нового пробиотика и разработать его для лучшей адаптации к нише слизистой для более высокой выработки пропионата и ацетата.
