Исследование идентифицирует новый механизм резистентности и делает выводы, которые могут повысить эффективность терапии.
Результаты исследования на мышиной модели, опубликованные журнале EMBO Reports, показывают как появляется резистентность, благодаря механизму, который смягчает токсичность железа у бактерий, подвергшихся воздействию бета-лактамных антибиотиков.
Бактерицидные антибиотики являются мощным средством благодаря своей способности преобразовывать важнейшие бактериальные функции в процессы уничтожения бактерий. Тем не менее, многие серьезные бактериальные патогены, в том числе Vibrio cholerae, на модели которой проводилось данное исследование, удивительно устойчивы к антибиотикам из-за индуцируемых ответных реакций, восстанавливающих повреждения.
Уже давно известно, что бета-лактамные антибиотики разрушают клеточные стенки бактерий, но как бактерии выживают при потере клеточных стенок, было плохо изучено.
В ходе данного исследования ученые создали мутантную форму V. cholerae без двухкомпонентной системы восстановления повреждений, управляющей генной сетью, кодирующей различные функции. Без этой системы, известной как VxrAB, при повреждении клеточной стенки антибиотиками, передача электронов по клеточной мембране нарушается. Это приводит к накоплению перекиси водорода в клетке, изменяет окисление клеточного железа и прерывает механизм поступления сигналов об изменении количества железа в клетке. В присутствии перекиси водорода бактерии-мутанты не могут определить, сколько железа было получено и ведут себя как при недостатке железа, стремясь восстановить этот недостаток. Это приводит к токсичным эффектам и гибели клетки.
В дальнейших экспериментах с мутантной V. cholerae, как in vitro, так и на мышиной модели, исследователи показали, что уменьшение поступления железа повышает толерантность бактерий к бета лактамам.
В случае обычной, не мутантной V. cholerae, воздействие антибиотиков и разрушение стенок клетки активируют механизм VxrAB, который восстанавливает клеточные стенки и регулирует системы поглощения железа, тем самым вырабатывая антибиотикорезистентность. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, что приводит в действие систему VxrAB в присутствии бета-лактамов.
Исследования открывают возможности для разработки новых препаратов, которые можно комбинировать с антибиотиками для комбинирования окислительных повреждений и притока железа у толерантных бактерий.
"Мы надеемся, что в дальнейшем сможем разработать препарат или адъюванты антибиотиков, которые будут эффективны в отношении большинства резистентных бактерий", - говорит старший автор статьи Тобиас Дёрр.
В дальнейшей работе исследователи будут искать аналогичные механизмы возникновения резистентности у других бактериальных патогенов.
Vibrio cholerae обладает высокой устойчивостью к β-лактамным антибиотикам благодаря своей сенсорной системе VxrAB. При воздействии антибиотиков VxrAB регулирует функции синтеза клеточных стенок, а также системы сбора железа, которые необходимы для обеспечения резистентности к антибиотикам.
