Тройная угроза. Тройная эпидемия. Идеальный вирусный шторм.
Эти пугающие фразы стали доминировать в заголовках западных газет в последнее время, когда некоторые представители здравоохранения, клиницисты и ученые прогнозировали, что SARS-CoV-2, грипп и респираторно-синцитиальный вирус (RSV) могут одновременно вспыхнуть в регионах Северного полушария, где ослаблены меры масочного режима, социального дистанцирования и другие меры предосторожности в связи с COVID-19.
Но растущий объем эпидемиологических и лабораторных данных дает определенную уверенность: SARS-CoV-2 и другие респираторные вирусы часто "взаимодействуют" друг с другом. Хотя волны каждого вируса могут вызвать стресс в отделениях неотложной помощи и реанимации, небольшая группа исследователей, изучающих эти вирусные столкновения, говорит, что вероятность того, что трио достигнет пика вместе и коллективно разрушит больничные системы, как это сделал COVID-19 в начале пандемии, невелика. "Грипп и другие респираторные вирусы, а также SARS-CoV-2 просто не очень хорошо уживаются вместе", - говорит вирусолог Ричард Вебби, исследователь гриппа в Детском исследовательском госпитале Святого Иуды. "Маловероятно, что они будут широко циркулировать в одно и то же время".
"Один вирус имеет тенденцию вытеснять другие", - добавляет эпидемиолог Бен Коулинг из Школы общественного здравоохранения Гонконгского университета. Во время всплеска высокотрансмиссивного омикронного варианта SARS-CoV-2 в Гонконге в марте Коулинг обнаружил, что другие респираторные вирусы "исчезли... и снова появились в апреле".
Распутать такие взаимодействия было нелегко, учитывая количество респираторных вирусов - коронавирусы, риновирусы, аденовирусы, RSV и грипп являются лишь одними из самых известных - и есть множество других инфекций, которые ускользают от внимания. Однако последние технологические достижения облегчают выявление инфекций у людей и изучение поведения многочисленных вирусов в лаборатории, в клеточных культурах или тканях, полученных из стволовых клеток, известных как органоиды. Все чаще исследователи находят причину: химические мессенджеры, которые вырабатывают инфицированные люди - интерфероны.
Когда респираторный вирус проносится через общество, интерфероны могут значительно повысить защитные силы организма и временно возвести иммунный барьер в масштабах всей популяции против последующих вирусов, поражающих дыхательную систему. "В принципе, каждый вирус в той или иной степени вызывает интерфероновый ответ, и каждый вирус восприимчив к нему", - объясняет иммунолог Эллен Фоксман из Йельского университета, которая изучала интерференцию между SARS-CoV-2 и другими вирусами в лабораторной модели дыхательных путей человека.
Риновирусы, которые вызывают обычные простудные заболевания, могут спровоцировать грипп А (самый распространенный вирус гриппа). RSV может столкнуть риновирусы и метапневмовирусы человека. Грипп А может помешать своему дальнему родственнику гриппу В. "Вирусная интерференция имеет множество серьезных последствий для здоровья, - говорит Ги Бойвен, вирусолог из Университета Лаваля, соавтор обзора по вирусной интерференции, опубликованного в начале этого года.
Тем не менее, при циркуляции нескольких вирусов интерференция не является безусловным фактором. Например, обследование 2117 человек в Никарагуа показало, что пик заболеваемости гриппом и COVID-19 пришелся на одно и то же время в феврале, что говорит об "ограниченной вирусной интерференции", - заключили исследователи в препринте. "Я думаю об интерференции как о незначительном факторе", - отмечает Обри Гордон, научный сотрудник Мичиганского университета, возглавлявший исследование вместе с коллегами из Министерства здравоохранения Никарагуа. "Это зависит от иммунитета населения и времени последней циркуляции вируса, а также от уровня вакцинации против гриппа и COVID".
Еще в 1957 году два вирусолога из Национального института медицинских исследований в Лондоне сообщили об удивительном механизме, с помощью которого один вирус животных может вытеснить другой. Алик Айзекс и Жан Линдеманн исследовали хорошо известную в кругах вирусологов загадку: куриные яйца, инокулированные инактивированным вирусом гриппа, не могут быть затем инфицированы живой версией. Айзекс и Линдеманн обнаружили, что куриный эмбрион выделяет химическое вещество, которое они назвали интерфероном, объясняющее этот эффект. В отличие от других иммунных реакций - например, антител, которые направлены на конкретные патогены, с которыми животное встречалось в прошлом, этот неспецифический, быстрый ответ является частью того, что известно как врожденная реакция иммунной системы.
Прошло десятилетие, прежде чем на интерференцию между различными вирусами у человека обратили серьезное внимание. Советский вирусолог Марина Ворошилова задалась вопросом, почему живые, но ослабленные версии полиовируса, используемые в вакцинах, иногда не размножаются в кишечнике людей, получивших их, не вызывая защитных иммунных реакций. Она обнаружила, что безвредные энтеровирусы в кишечном тракте, по-видимому, мешают полиовирусам. Затем Ворошилова провела крупные полевые испытания вакцин, состоящих из ослабленных энтеровирусов. Они действовали против этих кишечных патогенов, а также, что удивительно, защищали от множества респираторных вирусов. Ее исследования связали защиту от респираторных вирусов с повышением уровня интерферонов. Но лишь немногие исследования продолжили первые результаты.
"Если посмотреть на литературу по вирусологии, то более 95% исследований основаны на изучении одного вируса",
- утверждает Пабло Мурсия, вирусолог из Университета Глазго.
Спорадические эпидемиологические отчеты документировали, как волны гриппа, казалось, вытесняли RSV, парагрипп и другие респираторные вирусы. Но эти данные были полны противоречивых переменных. Что, если, например, больные дети, оставшиеся дома, смогли поэтому избежать воздействия других вирусов? А для подтверждения того, какой именно вирус вызвал заболевание, требовалось культивирование образцов, что до недавнего времени было громоздким и часто не давало результатов.
Пандемия гриппа в 2009 году, вызванная новым вирусом гриппа, получившим название pH1N1, который недавно появился у свиней, поставила изучение вирусной интерференции на более прочную основу. Когда население имеет слабый иммунитет к новому штамму гриппа, он может широко циркулировать вне зимнего сезона, как это произошло с pH1N1 во всем мире. Но группы ученых из Швеции и Франции, которые использовали высокочувствительный анализ ПЦР для выявления вирусных генетических последовательностей, показали, что в этих странах всплески риновирусных инфекций в конце лета задержали пик заболеваемости гриппом до поздней осени - обычного начала сезона гриппа.
Совсем недавно, в одном из крупнейших, длительных и наиболее полных исследований респираторных вирусных инфекций у людей, Мурсия с коллегами использовали ПЦР-анализ, позволяющий идентифицировать членов 11 вирусных семейств, для исследования образцов из носоглотки более 36 000 человек, обратившихся за медицинской помощью в Национальную службу здравоохранения в Глазго в течение 9 лет. Среди других примеров вирусного взаимодействия, их данные четко показали, что риновирус и грипп А достигают пика в разное время, демонстрируя "негативную интерференцию" между этими двумя вирусами, заключила группа.
В следующем году Фоксман и коллеги сообщили об обнаружении интерференции после ПЦР-тестирования на 10 различных вирусов в 13 000 образцах дыхательных путей у взрослых, обратившихся за медицинской помощью в больничную систему Йель-Нью-Хейвен. В период с 2016 по 2019 год около 7% людей давали положительный результат на риновирус или вирус гриппа А, но из этих 1911 образцов только 12 содержали оба вируса, что значительно меньше, чем ожидалось, сообщили они в журнале The Lancet Microbe. "Было здорово увидеть статью Эллен Фоксман", - говорит Мурсия. "Она показала результаты, схожие с нашими, и это совершенно независимые исследования".
В том же докладе Фоксман установила причинную роль интерферонов. Как и нормальные дыхательные пути, органоиды, созданные ее командой из эпителиальных клеток бронхов, вызывают иммунный ответ, включая секрецию интерферонов. Инфицирование органоидов риновирусом почти остановило рост вирусов гриппа А, добавленных позже. Инфицирование риновирусом привело к экспрессии множества генов, ассоциированных с интерфероном, как показало исследование. А когда ее сотрудники обработали органоиды препаратами, которые блокировали реакцию клеток на интерферон, вирусы гриппа процветали.
Теперь исследователи вирусных интерференций внимательно следят за новейшим респираторным вирусом, который кружит над земным шаром. "Какие взаимодействия могут быть у SARS-CoV-2 с другими вирусами?", - спрашивает Мурсия. "На сегодняшний день нет достоверных эпидемиологических данных". С одной стороны, повсеместное социальное дистанцирование и ношение масок во многих странах означало, что было мало шансов увидеть интерференцию в действии. "В течение первых трех лет пандемии практически не было циркуляции других респираторных вирусов", - говорит Бойвен. Кроме того, SARS-CoV-2 имеет множество средств защиты от интерферонов, включая предотвращение их выработки, что может повлиять на его взаимодействие с другими вирусами". Тем не менее, Фоксман опубликовала доказательства того, что в ее органоидной модели риновирус может взаимодействовать с SARS-CoV-2. А группа Бойвена сообщила, что грипп А и SARS-CoV-2 могут блокировать друг друга в клеточных исследованиях.
Для того чтобы узнать, как SARS-CoV-2 и другие вирусы взаимодействуют друг с другом вне лаборатории, потребуются проспективные исследования, которые будут тщательно отслеживать одни и те же популяции в течение нескольких сезонов. В настоящее время Коулинг проводит несколько относительно небольших исследований в Гонконге, где люди постоянно сдают образцы крови и дыхательных путей, независимо от того, есть ли у них симптомы заболевания. По его словам, работа идет медленно. "В настоящее время в Гонконге не так много респираторных инфекций", - добавляет Коулинг, отмечая, что ношение масок все еще распространено.
Коулинг, Мурсия и Фоксман считают, что недостаток финансирования ограничивает их возможности в проведении крупных популяционных исследований. Тем не менее, они и другие не теряют оптимизма, полагая, что вскоре мы получим лучшие данные о борьбе между SARS-CoV-2 и другими респираторными вирусами. "Это будет первая настоящая зима, когда у нас будет нормальное смешение людей, и мы, надеюсь, начнем видеть некоторые сигналы", - говорит Мурсия. Он надеется, что впервые за три года, когда несколько вирусов столкнутся друг с другом, он узнает, что интерференция по-прежнему жива и здорова и способна ослабить тройную угрозу нынешней зимы.
