Малая РНК, оказывающая большое влияние на старение клеток
Белки, запускающие старение клеток, занимают большую часть научной литературы о старении, но в центре внимания оказывается малая РНК.
Все клетки в организме достигают момента, когда они перестают делиться, но некоторые доходят до этого быстрее под воздействием таких факторов, как повреждение ДНК или окислительный стресс. Биологи давно изучают, как белки ускоряют старение клеток в ответ на такие сигналы, но они мало знают о роли, которую играют в этом процессе РНК. Ученые, опубликовавшиеся в журнале Cell, нашли РНК, которая заставляет клетки прекратить деление, подавляя производство рибосом. Помимо расширения знаний ученых о роли этого класса биомолекул в клеточном старении, эти результаты могут помочь в разработке новых методов лечения рибосомных заболеваний.
Рибосомы обеспечивают клетки необходимым для продолжения производства белков, что делает эти белковые фабрики ключевыми игроками в контроле клеточного старения. Исследователи показали, что малые нуклеолярные РНК (snoRNA) изменяют основания в рибосомальных РНК, но Джошуа Менделл, молекулярный биолог из Юго-Западного университета Техаса и соавтор исследования, хотел выяснить, могут ли эти изменения заставить рибосомы снизить производство белка и вызвать старение клетки.
Чтобы проверить свою гипотезу, Менделл и его сотрудники использовали причуду клеточного деления, связанную с онкогенами. Хотя онкогены обычно превращают здоровые клетки в быстро делящиеся раковые, некоторые мутанты могут вызывать противоположный эффект. Исследователи модифицировали клетки кожи человека, чтобы они экспрессировали останавливающий деление мутант онкогена крысиной саркомы Харви (Hras). Чтобы выяснить, нужна ли мутанту Hras помощь snoRNA для остановки клеточного цикла, они отключили экспрессию почти 7 000 snoRNA по одной с помощью комплементарных малых направляющих РНК. В результате было обнаружено, что наиболее выраженный эффект по сравнению с другими кандидатами в snoRNA дает snoRNA под названием SNORA13: без нее мутантный онкоген не останавливал деление клеток.
Дальнейшее изучение SNORA13 показало, что она модифицирует основания РНК в активном сайте рибосомы, что позволяет предположить, что эта малая РНК может влиять на синтез всех клеточных белков, в том числе и тех, которые тормозят деление. «Но мы обнаружили, что химическая модификация рибосомы, направляемая с помощью snoRNA, на самом деле не имеет никакого отношения к старению», - рассказал Менделл; количество синтеза белка в клетке не отличалось между клетками с SNORA13 и без него. «Для нас это был своего рода захватывающий поворот в истории», - заметил Менделл.
Исследователи вернулись к «чертежной доске» и выдвинули новую гипотезу: возможно, SNORA13 запускает процесс старения, изменяя количество рибосом. Для проверки этого предположения они выделили и отцентрифугировали рибосомы, чтобы разделить их малые и большие субъединицы. Менделл и его группа обнаружили, что клетки, экспрессирующие SNORA13, производят меньше больших субъединиц, чем клетки, не содержащие snoRNA, что свидетельствует о том, что SNORA13 препятствует синтезу рибосом. Хотя производство рибосом замедляется, клетка продолжает производить важные белковые части, которые свободно перемещаются по клетке. Группа Менделла продемонстрировала, что эти мобильные белки усиливают сигнализацию опухолевого белка p53, который останавливает деление клеток и переводит их в состояние старения.
Маркус Шоссерер, клеточный биолог из Медицинского университета Вены, который не принимал участия в работе, отметил, что авторы использовали множество различных методов, чтобы проверить этот механизм с разных сторон. В будущем он хотел бы узнать, запускает ли SNORA13 клеточный старение в других контекстах, например, в ответ на скученность клеток. «Присутствует ли [SNORA13] и требуется ли она в других типах клеток?» , - спрашивает Шоссерер. «Было бы интересно посмотреть, что произойдет, если старение уже наступит, а затем вы истощите SNORA13», - задается он вопросом, предполагая, что это может обратить вспять старение клеток.
С клинической точки зрения SNORA13 может заинтересовать исследователей, надеющихся лечить рибосомопатии - генетические заболевания, при которых снижается количество рибосом. Менделл отмечает: «Почти все известные нам факторы, участвующие в создании рибосом, положительно регулируют рибосомный биогенез». Это нежелательно, поскольку терапевтические средства, направленные на эти факторы и препятствующие их действию, будут скорее препятствовать, чем усиливать производство рибосом. SNORA13 является редким исключением - его ингибирование может повысить уровень рибосом, предположил Менделл. Однако он добавил: «Таргетинг нуклеиновых кислот очень сложен, поэтому предстоит пройти еще долгий путь, прежде чем это будет действительно возможно будет реализовать в клинике».
PS. Лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2024 году стали американские ученые Виктор Эмброс и Гэри Равкан. Нобелевский комитет присудил им награду за открытие микроРНК и выявление фундаментального принципа регуляции активности генов.
