Виктор Амброс и Гэри Равкан выявили класс миниатюрных молекул, которые играют важнейшую роль в контроле экспрессии генов.
Нобелевская премия по физиологии и медицине за 2024 год присуждена двум генетикам, открывшим микроРНК - класс крошечных молекул РНК, которые помогают контролировать экспрессию генов в многоклеточных организмах. Виктор Амброс, работающий в Медицинской школе Массачусетского университета, и Гэри Равкан из Массачусетской больницы общего профиля разделили призовой фонд в 11 миллионов шведских крон (1 миллион долларов США), присуждаемый Нобелевской ассамблеей при Каролинском институте в Стокгольме.
МикроРНК выполняют множество задач в сложных организмах, от эмбрионального развития до физиологии клеток. Исследователи предполагают, что они участвовали в эволюционном скачке, например, в развитии мозга человека, и причастны к возникновению рака и других заболеваний. Выступая на пресс-конференции 7 октября, Равкан сказал, что с нетерпением ждет официальной церемонии вручения Нобелевской премии в конце этого года. Он получил предварительное представление о шумном праздновании, когда вместе с биохимиком Джеком Шостаком, который в 2009 году получил Нобелевскую премию по медицине, отправился в Стокгольм. «Они знают, как веселиться», - говорит Равкан.
Амброс и Равкан, которые были постдокторантами в одной и той же группе, опубликовали свои первые ключевые открытия в 1993 году. Они идентифицировали два гена - lin-4 и lin-14, - участвующих в развитии круглого червя Caenorhabditis elegans. Мутации в этих генах не позволяют эмбрионам круглых червей развиваться правильно. Амброс обнаружил, что ген lin-4 каким-то образом блокирует активность гена lin-14, но как именно - было неясно. Работая в разных лабораториях, Амброс задался целью картировать ген, отвечающий за производство lin-4, в то время как Равкан изначально сосредоточился на lin-14.
Когда Амброс идентифицировал ген lin-4, он с удивлением обнаружил, что тот не кодирует белок, а вместо этого производит интригующе короткую нить РНК. Работа Равкана над геном lin-14, который действительно кодирует белок, помогла дополнить картину. Исследователи обнаружили, что нить РНК lin-4, позже названная микроРНК, прикрепляется к участку мессенджерной РНК lin-14, препятствуя созданию белка в процессе, известном как трансляция.
В течение многих лет это открытие рассматривалось как причуда, характерная только для круглых червей и не имеющая особого отношения к другим организмам. Это мнение было разрушено в 2000 году, когда группа Равкана идентифицировала другую микроРНК C. elegans, которая, в отличие от lin-4, была общей для людей, мышей и большинства других представителей животного мира.
На пресс-конференции Равкан вспомнил момент, когда он обнаружил, что микроРНК не являются уникальными для червей. Когда ему нужно было немного отвлечься от написания заявки на грант дома, он воспользовался медленным dial-up модемом, чтобы проверить, содержится ли в проекте генома человека, который все еще находится в работе, вторая микроРНК, описанная его лабораторией. «В итоге она совпала с той, что была в человеческом геноме, и я подумал: „Черт возьми, это здорово“, - рассказал он.
Хотя геном человека содержит сотни микроРНК (около 600 различных, больше, чем у любого другого организма), Равкан давно заинтригован тем фактом, что люди и другие млекопитающие, похоже, избавились от многих малых молекул РНК, присутствующих в таких организмах, как скорпионы, клещи, моллюски и муза его лаборатории C. elegans. «Они находятся в самых крутых организмах на планете - и это делает наших маленьких червей тоже крутыми», - говорит он.
Открытие того, что микроРНК сохраняются по всему древу жизни, вызвало бурный рост в этой области. «Это был переломный момент, когда все поняли... что мы полностью упустили целый пласт регуляции генов», - комментирует Эрик Миска, биолог РНК из Кембриджского университета. «Наше сито для поиска генов было со слишком большими дырками». По словам Дэвида Бартела, молекулярного биолога из Института Уайтхеда в Кембридже, исследования, в ходе которых у мышей мутировали микроРНК, показывают, что они играют важнейшую роль в развитии, физиологии, поведении и других характеристиках. Но выяснить, как именно действуют отдельные молекулы, оказалось непросто. Одна микроРНК и ее близкие родственники могут изменять активность сотен различных генов, а многие гены контролируются более чем одной микроРНК. «Стало понятно, что все очень сложно», - добавляет Бартел.
Область микроРНК-терапии пока находится в зачаточном состоянии, но исследователи надеются когда-нибудь использовать эти главные регуляторы для выявления и лечения заболеваний. Препараты на основе микроРНК уже разрабатываются, но доставка молекул РНК в клетки является ключевой проблемой, говорит Миска. Для некоторых исследователей факт признания микроРНК Нобелевской премией стал приятным сюрпризом. В 2006 году Нобелевский комитет присудил премию по медицине и физиологии двум исследователям за открытие малых интерферирующих РНК, которые регулируют гены по другому механизму и были открыты после микроРНК. «Гены микроРНК теперь рассматриваются как совершенно новый класс генных регуляторов в наших геномах», - утверждает Гюнтер Майстер, биохимик из Регенсбургского университета (Германия).
«Это совершенно новый физиологический механизм, которого никто не предполагал», - сказал член комитета Олле Кемпе, эндокринолог из Каролинского университета, во время объявления премии. Эта работа подчеркивает важность любопытства в исследованиях, добавил он. «Они наблюдали за червями, которые выглядели немного странными, и решили понять, почему. А потом они открыли совершенно новый механизм регуляции генов. Я думаю, это прекрасно».
