По оценкам ВОЗ в год регистрируется около трех миллионов случаев заболевания менингитом.
Из четырех основных причин менингита ВОЗ особенно беспокоит бактериальный менингит, который вызывается Streptococcus pneumoniae. Несмотря на широкое внедрение вакцин, бактериальный менингит по-прежнему связан с высоким уровнем летальности и неврологическими последствиями, включая потерю слуха и когнитивные нарушения, которые, по оценкам, возникают почти у половины переболевших пациентов. Лечение антибиотиками необходимо, но в связи с растущей угрозой резистентности к антибиотикам растет потребность в новых стратегиях лечения.
В новом исследовании, проведенном на крысах, ученые из Университета Копенгагена и Лундского университета смогли задействовать собственные иммунные клетки животных для борьбы с бактериальным менингитом. "В крысиной модели мы наблюдали, что нейтрофилы образуют сетчатые структуры в оболочке мозга, менинге. Но эти сетчатые структуры также вызывают отек мозга и препятствует удалению продуктов жизнедеятельности. Мы обнаружили, что если растворить структуры, то иммунные клетки по-прежнему будут уничтожать возбудителей менингита, не вызывая при этом отека мозга", - говорит Кьяра Паван, первый автор исследования.
Исследователи показали, что иммунные клетки, проникая в оболочку мозга, создают сети (внеклеточные нейтрофильные ловушки), которая задерживают бактерии, но также блокирует движение спинномозговой жидкости. Мозг постоянно очищается спинномозговой жидкостью, которая поступает в ткани по кровеносным сосудам и отвечает за очистку от продуктов жизнедеятельности активных клеток мозга. Эта система транспортировки жидкости была названа Майкеном Недергаардом глимфатической системой, и было показано, что ее функция имеет решающее значение для предотвращения формирования белковых бляшек, которые накапливаются у пациентов с болезнью Альцгеймера. Глимфатический транспорт спинномозговой жидкости также важен для предотвращения отека мозга при острых состояниях, таких как инсульт.
То, что отек мозга при менингите вызван блокировкой глимфатической системы, впервые доказано в результате совместной работы группы Майкена Недергаарда из Университета Копенгагена и Ибен Лундгаард из Университета Лунда. "Когда иммунные клетки попадают в мозг, они уничтожают бактерии, но при этом иммунные клетки также производят воспалительные компоненты, в том числе сетчатые структуры, которые вызывают отек", - объясняет Майкен Недергаард, ведущий автор исследования. "Наиболее важные аспекты нашего исследования заключаются в том, что оно предполагает, что менингит можно лечить путем введения фермента, разрушающего нейтрофильные сети. Ферментативное удаление сетей устраняет часто смертельное накопление жидкости в мозге у крыс с бактериальным менингитом. Этот новый метод лечения можно при необходимости сочетать с антибиотиками", - говорит он.
Исследователи предположили, что если растворить нейтрофильные ловушки, то это позволит спинномозговой жидкости свободно проходить через мозг. Нейтрофильные ловушки состоят в основном из ДНК, поэтому исследовательская группа применила ДНКазу, которую они вводили крысам, инфицированным пневмококком."Мы вводили ДНКазу инфицированным крысам и смогли показать, что сети растворяются. Данное воздействие уменьшило отек мозга и способствовало выведению метаболических отходов из инфицированного мозга.
В отличие от этого, лечение антибиотиками не оказало влияния на отек мозга или удаление метаболических отходов",
- отмечает Недергаард. На основе полученных результатов исследовательская группа надеется организовать международное клиническое исследование по изучению возможностей ДНКазы в терапии пациентов с бактериальным менингитом. Препарат, который используют исследователи, является многообещающей альтернативой антибиотикам и уже одобрен для применения в терапии других неврологических заболеваний. "Мы также хотели бы изучить, как нарушается выведение продуктов метаболизма при других заболеваниях мозга, таких как рассеянный склероз или вирусный менингит", - говорит Недергаард.
Chiara Pavan et al. Лечение ДНКазой предотвращает блок цереброспинальной жидкости при раннем экспериментальном пневмококковом менингите (аннотация).
Цель
Streptococcus pneumoniae является наиболее распространенной причиной бактериального менингита, заболевания, которое, несмотря на лечение антибиотиками, по-прежнему ассоциируется с высокой смертностью и заболеваемостью во всем мире. Диффузный отек мозга является основной причиной заболеваемости при менингите, вызванном S pneumoniae. Мы предположили, что внеклеточные нейтрофильные ловушки (NETs) нарушают транспорт цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в глимфатической системе и способствуют образованию отека при менингите вызванном S pneumoniae.
Методы
Мы использовали терапию ДНКазой I для разрушения NETs, а затем оценили глимфатическую функцию с помощью инъекций трассеров ЦСЖ в cisterna magna в крысиной модели менингита S pneumoniae.
Результаты
Наш анализ показал, что приток ЦСЖ в паренхиму мозга, а также дренаж ЦСЖ в шейные лимфатические узлы были значительно снижены в крысиной модели менингита S pneumoniae. Деградация NETs с помощью обработки ДНКазой восстанавливала глимфатический транспорт и устраняла увеличение веса мозга у крыс. В отличие от этого, лечение антибиотиками первой линии не имело такого эффекта на восстановление динамики жидкости.
Интерпретация
Это исследование позволяет предположить, что накопление ЦСЖ ответственно за формирование отека головного мозга, и определяет глимфатическую систему и NETs как возможные новые мишени для лечения менингита, вызванного S pneumoniae.
