Исследователи из Института промышленных наук Токийского университета обнаружили, что заражение вирусом кори активирует не одну, а две различные ветви врожденной иммунной системы.
Корь является серьезным заболеванием во всем мире, вызывающим высокий уровень детской смертности. Вирусные геномы могут состоять как из РНК, так и из ДНК, и иммунный ответ хозяина на каждый из них различен. РНК-вирусы, такие как вирус кори, активируют молекулу RIG-I, тогда как ДНК-вирусы активируют другую молекулу, называемую cGAS. Затем эти молекулы запускают каскад активации других молекул, таких как интерферон, что приводит к иммунному ответу на вирус.
Исследователи показали, что заражение вирусом кори приводит к активации иммунного ответа как на РНК, так и на ДНК-вирус. Вирус кори поражает митохондрии внутри клетки, мешая их росту и делению. Митохондрии необходимы для производства клеточной энергии и содержат небольшую кольцевую молекулу ДНК, и действие вируса кори вызывает высвобождение этой митохондриальной ДНК в клетку. Этот выброс ДНК в цитоплазму клетки, где обычно ДНК не содержится, вызывает иммунный ответ cGAS так же, как и ДНК-вирус. Этот ответ возникает после иммунного ответа на РНК-вирусы, вызванного самим вирусом кори.
"Сначала мы показали митохондриальные аномалии в инфицированных корью культивируемых клетках с помощью методов визуализации", - говорит ведущий автор исследования Хироки Сато. "Затем мы подтвердили наличие митохондриальной ДНК в цитозоле инфицированных клеток с помощью биохимического анализа, а после этого провели эксперименты на мышах, лишенных белка cGAS, чтобы показать, что иммунный ответ также был вызван механизмом cGAS".
Впервые показано, что однонитевые и отрицательнонитевые РНК-вирусы активируют механизм cGAS. "Мы предполагаем, что инфекция кори проходит два этапа", - говорит старший автор исследования Чиеко Кай.
"На первом, раннем этапе, репликация вирусной РНК обнаруживается РНК-чувствительным иммунным ответом, а на втором, более позднем этапе, даунрегуляция митохондрий и высвобождение митохондриальной ДНК вызывают длительную выработку интерферона".
Затем исследователи обнаружили в ранее опубликованных данных доказательства того, что этот ответ может быть вызван и другими вирусами, которые влияют на рост и развитие митохондрий. Поэтому они предполагают, что это важный механизм хозяина для полноценного иммунного ответа на такие вирусы. Более глубокое понимание того, как организм борется с такой инфекцией, как корь, может помочь окончательно искоренить это заболевание.
Hiroki Sato et al. Даунрегуляция митохондриального биогенеза при вирусной инфекции вызывает противовирусные реакции с помощью циклической GMP-AMP синтазы (аннотация).
Вирусы проявляют свою патогенность, нацеливаясь на различные клеточные компоненты в инфицированных клетках. В ответ на это клетки-хозяева выработали стратегию распознавания внутриклеточных молекул, связанных с патогеном, таких как нуклеиновые кислоты, происходящие от инфицированного вируса, и запускают последующие противовирусные реакции для противодействия инфекции. Вирус кори (ВК), возбудитель кори человека, является самым высококонтагиозным вирусом, убивающим 300 детей в день по всему миру; поэтому ВК был выбран Всемирной организацией здравоохранения в качестве мишени для искоренения.
В настоящем исследовании мы обнаружили, что ВК вызывает снижение регуляции биогенеза митохондрий, сопровождающееся аберрантной гиперфункцией митохондрий в инфицированных клетках. Более того, мы показали, что цитоплазматическое высвобождение митохондриальной ДНК активирует сенсорную молекулу ДНК, cGAS, в дополнение к врожденному иммунному ответу, индуцированному вирусным компонентом. Важно отметить, что это явление также наблюдалось для РНК, так и ДНК вирусов, которые направлены на биогенез митохондрий.
Наше исследование дает новое представление о стрессе митохондрий при вирусной инфекции и о важной защитной системе хозяина для подавления вирусного распространения.
