microbius
РОССИЙСКИЙ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОРТАЛ
Поиск
rss

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2Vtzqx7tLnC

Реклама

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2VtzqwzYS9e

Реклама

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2VtzqvtsLHv

Реклама

Метаболические мутации помогают бактериям противостоять антибиотикам
Метаболические мутации помогают бактериям противостоять антибиотикам

Автор/авторы:
share
35
backnext
Клетки подвергались воздействию высоких концентраций антибиотиков (красного цвета) в течение короткого периода времени при постепенно возрастающих метаболических состояниях (синего цвета), разделенных раундами безлекарственного роста (маленькие колбы).

Исследования показывают, что принуждение бактерий тратить больше энергии может сделать их более чувствительными к антибиотикам.

   Большинство мутаций, которые порождают резистентность, происходят в генах на которые нацелен тот или иной антибиотик. Другие мутации позволяют бактериям разрушать антибиотики или выкачивать их через клеточные мембраны.

   В настоящее время исследователи MIT определили еще один класс мутаций, которые помогают бактериям развивать резистентность. На модели E. coli они обнаружили, что мутации в генах, участвующих в метаболизме, также могут помочь бактериям избежать токсического воздействия различных антибиотиков. Полученные результаты проливают свет на фундаментальные основы действия антибиотиков и предлагают потенциальные новые пути разработки лекарственных средств, которые могли бы повысить эффективность существующих антибиотиков.

   "Это исследование дает нам представление о том, как мы можем повысить эффективность существующих антибиотиков, поскольку оно акцентирует внимание на том, что метаболизм бактерий играет важную роль. В частности, наша работа указывает на то, что эффективность антибиотиков может быть повышена, если можно усилить метаболический ответ патогена", - говорит Джеймс Коллинз, старший автор исследования, опубликованного в Science.

   Новое исследование основано на предыдущей работе лаборатории Коллинза, которая показала, что при лечении антибиотиками многие бактерии вынуждены наращивать свой метаболизм, что приводит к накоплению побочных токсичных продуктов. Эти побочные продукты повреждают клетки и способствуют их гибели.
Однако, несмотря на роль гиперактивного метаболизма в гибели клеток, ученые не обнаружили никаких доказательств того, что такое метаболическое давление приводит к мутациям, которые помогают бактериям уклоняться от лекарств. Исследователи отправились на поиски таких мутаций.

   Во-первых, они провели исследование, аналогичное обычно используемому для поиска мутаций резистентности к антибиотикам. В этом типе скрининга, известном как адаптивная эволюция, исследователи начинают с лабораторного штамма кишечной палочки, а затем обрабатывают клетки постепенно увеличивающимися дозами того или иного антибиотика. Затем исследователи секвенируют геномы клеток, чтобы увидеть, какие виды мутаций возникли в ходе обработки. Ранее такой подход не приводил к мутациям генов, участвующих в метаболизме, из-за ограничений по количеству генов, которые можно было бы секвенировать.

   "Многие из исследований, проводившихся ранее, рассматривали несколько клонов, эволюционировавших поодиночке, или же они секвенировали, возможно, пару генов, в которых ожидали увидеть мутации, потому что они связаны с тем, как действует антибиотик", - говорит Коллинз. "Это дает нам очень точную картину этих генов резистентности, но ограничивает наш взгляд на все остальное".

   Например, ципрофлоксацин нацелен на ДНК-гиразу, фермент, участвующий в репликации ДНК, и заставляет этот фермент повреждать клеточную ДНК. При обработке ципрофлоксацином в клетках часто развиваются мутации в гене ДНК-гиразы, что позволяет им уклоняться от этого механизма.

   При первом скрининге адаптивной эволюции ученые проанализировали больше E. coli и гораздо больше генов, чем было изучено ранее. Это позволило им выявить мутации в 24 метаболических генах, в том числе генах, связанные с метаболизмом аминокислот и углеродным циклом - совокупностью химических реакций, позволяющих клеткам извлекать энергию из сахара, высвобождая углекислый газ в качестве побочного продукта.

   Чтобы определить еще больше мутаций, связанных с метаболизмом, исследователи запустили второй скрининг, в котором заставили клетки перейти в усиленное метаболическое состояние. В этих исследованиях кишечную палочку ежедневно обрабатывали высокой концентрацией антибиотика при постепенном повышении температуры. Температурные изменения постепенно переводили клетки в очень активное метаболическое состояние, и в то же время они также постепенно вырабатывали резистентность к препарату.

   Затем исследователи секвенировали геномы этих бактерий и обнаружили некоторые из тех же мутаций, связанных с метаболизмом, которые они видели при первом скрининге, плюс дополнительные мутации в генах метаболизма. К ним, помимо генов углеродного цикла, относились гены, участвующие в синтезе аминокислот, особенно глутамата. Затем они сравнили свои результаты с библиотекой геномов резистентных бактерий, выделенных от пациентов, и обнаружили многие из тех же мутаций.

Затем они осуществили некоторые из этих мутаций в типовых штаммах E. coli и обнаружили, что скорость их клеточного дыхания была значительно снижена. Когда они обрабатывали эти клетки антибиотиками, для уничтожения бактерий требовались гораздо большие дозы. Это говорит о том, что, выключив метаболизм после воздействия антибиотиков, бактерии могут прекратить образование вредных побочных продуктов.

   Полученные данные повышают вероятность того, что принуждение бактерий к повышенному метаболическому состоянию может повысить эффективность существующих антибиотиков, говорят исследователи. Теперь они планируют продолжить изучение того, как эти метаболические мутации помогают бактериям уклоняться от использования антибиотиков, в надежде найти более конкретные мишени для новых вспомогательных препаратов.

Источник:

ScienceDaily, 18 February 2021

Вам также может быть интересно
Комментариев: 0
Узнайте о новостях и событиях микробиологии
Первыми получайте новости и информацию о событиях
up