От короткоцепочечных жирных кислот до желчных кислот — исследователи прослеживают, как химические процессы, обусловленные микроорганизмами, могут влиять на передачу сигналов в головном мозге, и указывают на потенциальные методы вспомогательного лечения, которые, однако, еще требуют подтверждения на основе более убедительных данных, полученных при исследованиях на людях.
Недавний обзор, опубликованный в журнале Translational Psychiatry, свидетельствует о том, что дисбиоз кишечника может способствовать развитию психических расстройств, связанных со стрессом. Изменения в микробиоме кишечника могут влиять на выработку метаболитов, которые участвуют в нервной, эндокринной, иммунной и эпигенетической сигнальной передаче между кишечником и мозгом, что сказывается на когнитивных и эмоциональных функциях и, возможно, способствует развитию психических расстройств, связанных со стрессом.
Хронический стресс может предрасполагать людей к таким психическим расстройствам, как тревожность, депрессия или посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). В совокупности эти расстройства создают значительную глобальную нагрузку на системы здравоохранения. Современные подходы к диагностике и лечению по-прежнему носят преимущественно эмпирический характер, что приводит к ограниченной точности диагностики и недостаточной терапевтической эффективности. Требуются дальнейшие исследования для углубления понимания биологических механизмов, лежащих в основе связи между стрессом и психическими расстройствами, с целью разработки более целенаправленных стратегий и, в конечном итоге, улучшения результатов лечения пациентов.
В настоящем обзоре исследователи обсуждают связь между дисбиозом кишечника и стрессовыми психическими расстройствами и обобщают доклинические и клинические данные, касающиеся этой связи. Все большее количество как доклинических, так и клинических данных свидетельствует о том, что нарушения структуры и функции кишечного микробиома связаны с возникновением и прогрессированием стрессовых психических расстройств. Микроорганизмы кишечника продуцируют или преобразуют несколько классов метаболитов, в том числе желчные кислоты (ЖК), короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), метаболиты, связанные с моноаминами, и метаболиты, связанные с аминокислотами. Эти вещества влияют на сигнальные пути, связывающие кишечник и мозг. Эти пути участвуют в ряде иммунологических, эндокринных, нейронных и эпигенетических процессов, изменения в которых могут предрасполагать людей к психическим расстройствам.
Изменения в профиле метаболитов могут влиять на проницаемость кишечника и регулировать высвобождение серотонина. Повышенная проницаемость кишечника может способствовать проникновению продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, таких как эндотоксины липополисахариды — через кишечный барьер в кровоток. Эти продукты жизнедеятельности микроорганизмов могут стимулировать периферическую и центральную воспалительную сигнализацию и влиять на активацию инфламмасом NLRP3 в головном мозге. Кишечные микробные метаболиты также могут изменять эпигенетическую регуляцию, ассоциированную с депрессией. Дисбаланс кишечной микрофлоры может негативно воздействовать на когнитивные и эмоциональные функции через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, вегетативную нервную систему, системы нейротрансмиттеров и иммунно-воспалительные пути. В то время как блуждающий нерв может передавать сигналы в мозг, стрессовые реакции также могут изменять микробиом кишечника.
КЦЖК, образующиеся в кишечнике, помогают поддерживать целостность кишечного барьера и способствуют восстановлению эпителия. В ряде клинических и доклинических исследований снижение уровня бутирата связывали с депрессией, хотя результаты варьируются в зависимости от популяций и экспериментальных условий. Бутират также помогает регулировать иммунную активность. КЦЖК могут подавлять провоспалительную сигнализацию посредством нескольких механизмов. Например, пропионат может ингибировать путь ядерного фактора каппа-B (NF-κB), в то время как бутират способен регулировать иммунную толерантность через эпигенетические пути. Эти полезные метаболиты также могут усиливать транскрипционную активность антиоксидантных и противовоспалительных генов. Исследования на животных показывают, что снижение уровня бутирата и уменьшение количества полезных микроорганизмов кишечника связаны с депрессивным поведением, в то время как добавки бутирата или ацетата могут улучшать эмоциональное состояние и когнитивные функции.
Согласно доклиническим исследованиям, КЦЖК также способны проникать через гематоэнцефалический барьер и регулировать нейропластичность; при этом пропионат в низких дозах снижал проявления депрессивного поведения, тогда как в одной из моделей высокие дозы пропионата, напротив, усиливали такие проявления. В корреляционных исследованиях состав кишечного микробиома был связан с несколькими метаболитами, образующимися из триптофана (Trp). Бактериальные таксоны Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria были ассоциированы с 5-гидроксииндолуксусной кислотой (5-HIAA) и серотонином. Эти таксоны также были ассоциированы с метаболитами пути кинуренина, участвующими в работе иммунной системы. В моделях стресса у мышей, получавших добавки Trp, наблюдалось снижение тревожности и депрессивноподобных проявлений.
У мышей с депрессией прием добавок с психобиотическим штаммом Bifidobacterium breve восстановил уровни индол-3-молочной кислоты в тканях гиппокампа и кишечника. Исходный состав кишечного микробиома и уровни индол-3-пропионовой кислоты также ассоциировались с ответом на лечение эсциталопрамом. У крыс рифаксимин смягчал депрессивное поведение за счет изменения кишечной микробиоты и метаболизма кинуренина и серотонина в гиппокампе. Изменения в метаболизме глутамата и пролина связывают с депрессией; в исследованиях также отмечаются связи с участием Actinobacteria, Firmicutes и Bacteroidetes. Доклинические исследования трансплантации фекальной микробиоты показывают, что изменения в микробиоме кишечника могут модулировать уровни пролина в ЦНС и активность матриксных металлопротеиназ — изменения, связанные с депрессивноподобным поведением.
Дисбиоз кишечника также может способствовать развитию психических расстройств посредством нарушения регуляции желчных кислот и изменений в метаболитах, связанных с дофамином. Доклинические исследования показывают, что активация TGR5 может вызывать эффекты, сходные с действием антидепрессантов, причем вторичные желчные кислоты действуют как особенно мощные агонисты TGR5. Хотя эти результаты обнадеживают, чрезмерно высокие уровни желчных кислот могут привести к нейротоксичности. Повышенные уровни дезоксихолевой кислоты связывают с когнитивными нарушениями и ухудшением когнитивных функций у пациентов с хронической болезнью почек.
Большая часть клинических данных касается депрессии, в то время как прямые доказательства в отношении тревожности и ПТСР остаются более ограниченными. Проанализированные данные свидетельствуют о том, что изменения микробиома кишечника могут повышать уязвимость к стрессозависимым психическим расстройствам. Диетические вмешательства, физические упражнения, пробиотики, пребиотики, традиционная китайская медицина и трансплантация микробиоты кишечника изучаются в качестве потенциальных вспомогательных подходов, способных модулировать ось «кишечник-мозг». Однако их клиническая эффективность остается неопределенной. Клиническая интерпретация данных по-прежнему представляет сложность из-за выраженной межиндивидуальной вариабельности, противоречивых результатов микробиологических исследований, методологической неоднородности и ограниченной прямой валидации на людях.
В перспективе исследователям следует проводить долгосрочные исследования с интеграцией данных из различных омических областей для поддержки клинической разработки персонализированных вмешательств, основанных на микробиоме. Необходимы крупные проспективные исследования на людях, чтобы установить, следуют ли изменения, связанные с микробиомом, за клинической динамикой заболевания, а также прояснить причинно-следственные и прогностические связи.
