Учёные, занимающиеся составлением «Атласа здоровья иммунной системы человека», обнаружили изменения в составе Т-хелперов, которые объясняют, почему сезонные прививки не обеспечивают защиту пожилым людям.
Каждый год, когда по всему миру разворачиваются кампании по вакцинации против сезонного гриппа, специалисты в области общественного здравоохранения сталкиваются с постоянной клинической проблемой: вакцины зачастую не обеспечивают надежную защиту пожилым людям. Хотя возрастное снижение эффективности вакцин хорошо задокументировано, лежащие в его основе молекулярные и клеточные механизмы долгое время оставались неясными. Чтобы разобраться в этой проблеме, Клэр Густафсон, иммунолог из Института иммунологии имени Аллена (США), и её коллеги приступили к масштабной работе по изучению того, как иммунитет человека меняется на протяжении всей жизни. Густафсон представила эти выводы на вебинаре под названием «Переосмысление иммунологии с помощью передовых технологий», рассказав о том, как современные высокопроизводительные технологии преобразуют трансляционные исследования. Результаты, опубликованные в журнале Nature, продемонстрировали неожиданную тенденцию: системное воспаление, часто называемое «воспалительным старением» (inflammaging), не является основным фактором старения в здоровой иммунной системе. Вместо этого иммунные клетки подвергаются запрограммированным, хронологическим изменениям, которые изменяют их защитные способности независимо от внешних воспалительных сигналов.
Ключевые выводы этого исследования таковы:
- Атлас здоровья иммунной системы человека: исследователи разработали "дорожную карту" высокого разрешения, отображающую 71 отдельный подтип иммунных клеток, полученных от здоровых доноров из трёх возрастных групп;
- Нелинейное перепрограммирование Т-клеток: лонгитюдное профилирование здоровых взрослых после вакцинации против гриппа показало, что с возрастом Т-клетки подвергаются значительным нелинейным изменениям в транскрипции;
- Сдвиг в сторону Th2: Т-клетки памяти у пожилых людей смещаются в сторону фенотипа Т-хелперов 2 (Th2), что ухудшает их способность координировать с В-клетками выработку антител;
- Независимость от «воспалительного старения»: это возрастное перепрограммирование происходит независимо от хронической цитомегаловирусной инфекции или исходного системного воспаления;
- Целевые вакцинации: эти открытия предоставляют конкретные биологические мишени для разработки более эффективных, возрастно-специфичных составов вакцин и адъювантов.
Чтобы понять, как иммунная система меняется на протяжении жизни, Густафсон и её коллеги сначала определили базовые показатели иммунитета здорового человека. Они в течение двух лет наблюдали за 96 здоровыми взрослыми в возрасте от 25 до 65 лет (разделенными на две группы), неоднократно беря у них образцы крови до и после вакцинации от сезонного гриппа. Они проанализировали эти образцы с помощью секвенирования РНК единичных клеток, протеомики и спектральной проточной цитометрии, чтобы составить «Атлас здоровья иммунной системы человека». Для получения такого высокоразрешающего профиля команда использовала передовые методы мультиомики единичных клеток, в том числе тримодальный анализ под названием TEA-seq, который одновременно измеряет транскрипцию, эпитопы клеточной поверхности и доступность хроматина.
Вначале исследователи секвенировали более 1,8 миллиона мононуклеарных клеток периферической крови, полученных от 108 здоровых доноров — детей и взрослых в возрасте от 11 до 65 лет. Густафсон подчёркивает, что глубокое секвенирование этого обширного массива данных позволило им выявить редкие подгруппы, которые не были зафиксированы в других базах данных с более низким разрешением. В готовом эталонном атласе каталогизированы 71 различная подгруппа иммунных клеток, классифицированных по иерархическим уровням. Предоставив этот всеобъемлющий массив данных и связанные с ним интерактивные инструменты визуализации в свободный доступ в Интернете, авторы дали возможность иммунологам по всему миру исследовать базовую сложность иммунной системы здорового человека.
При анализе обширного массива данных по отдельным клеткам Густафсон и её коллеги обнаружили, что Т-клетки гораздо более подвержены возрастным изменениям, чем другие иммунные популяции. Исследователи также проанализировали образцы из когорты, состоящей из 234 здоровых взрослых доноров в возрасте от 40 до 90 лет, взятые в один и тот же момент времени, что позволило получить более 3,2 миллиона периферических мононуклеарных клеток. Их исследование показало, что с возрастом Т-клетки памяти подвергаются значительному нелинейному транскрипционному перепрограммированию.
С возрастом это перепрограммирование приводит к смещению Т-клеток памяти-хелперов в сторону фенотипа Th2. Хотя этот фенотип обычно активирует врождённые иммунные реакции, его появление в пожилых Т-клетках памяти нарушает работу адаптивного иммунитета. В частности, смещение в сторону Th2 ухудшает способность клеток взаимодействовать с В-клетками, которые отвечают за выработку защитных антител. Когда Т-клетки памяти не могут передать четкие молекулярные инструкции, В-клетки с трудом организуют эффективную защиту против значительно усиленных вакцинных антигенов. В результате, даже когда вакцина подвергает организм воздействию правильных вирусных компонентов, стареющий клеточный механизм не может сформировать надежную иммунную память.
Чтобы проиллюстрировать эти клеточные различия, исследователи сравнили исходные иммунные характеристики и динамику, вызванную вакцинацией, между молодой и пожилой группами участников.
Иммунный параметр |
Молодые взрослые |
Пожилые взрослые |
| Фенотип Т-клеток памяти | Сбалансированное состояние хелперов | Смещение в сторону Th2 |
| Координация В-клеток | Высокая; Т-клетки памяти активно стимулируют В-клетки | Низкая; Т-клетки памяти не способны координировать работу В-клеток |
| Функция антител | Сильный иммунный ответ на вакцинные антигены | Снижение реакции на усиленные антигены |
| Основные наивные CD8+ Т-клетки | Многочисленные циркулирующие популяции | Значительно сократившиеся популяции |
| Системное воспаление | При отсутствии исходного воспаления (здоровое состояние) | При отсутствии исходного воспаления (здоровое состояние) |
Это подробное сравнение подчеркивает ключевой вывод исследования: хронологическое старение вызывает клеточные изменения в отсутствие хронических воспалительных заболеваний. Выявление этого специфического перепрограммирования Т-клеток открывает многообещающие перспективы для клинического применения. Вместо использования универсальной стратегии вакцинации исследователи теперь могут разрабатывать целевые, возрастные формулы вакцин. Густафсон выразила надежду, что исследователи по всему миру будут использовать этот комплекс данных для изучения более глубоких аспектов иммунитета человека и разработки методов лечения, которые обеспечат защиту уязвимых групп населения на протяжении всей их жизни.
