Нарушения состава и функциональности микробиоты кишечника потенциально могут способствовать сбоям в метаболизме хозяина, влияя на функциональность различных органов, таких как кишечник, жировая ткань, мышцы, печень, почки и мозг.
Поэтому предполагается, что микробиом кишечника участвует в развитии таких заболеваний, как аутоиммунные нарушения, метаболический синдром, хроническое воспаление, нейродегенерация, аллергические реакции и рак.
В последние два десятилетия широко изучалась роль метаболитов, продуцируемых микробиомом кишечника, в поддержании здоровья и в том, как изменения этих метаболитов способствуют развитию заболеваний. Однако еще предстоит проделать значительную работу, чтобы понять взаимодействие между метаболитами, выделяемыми микроорганизмами, и метаболизмом хозяина, а также механизмы, лежащие в основе здоровья и болезней. Таким образом, основной целью данного обзора было выяснение:
(1) как различные функциональные характеристики бактериальных метаболитов влияют на системы органов;
(2) могут ли различные заболевания характеризоваться изменением соотношения популяций бактерий и их метаболитов в клинических образцах;
(3) могут ли эти изменения послужить основой для разработки терапевтических средств на основе микробиомных метаболитов для широкого спектра заболеваний.
В рамках данного обзора представлено семь статей, которые расширили наши знания о влиянии метаболитов микроорганизмов кишечника на различные заболевания с использованием доклинических моделей и современных аналитических инструментов.
Shi et al. проанализировали микробный состав кала и метаболомные характеристики китайских пациентов с диагнозом целиакия, объединив данные секвенирования 16S рДНК и метаболомики. Целью исследования "случай-контроль" (30 здоровых пациентов и 30 пациентов с целиакией) было выявление потенциальных биомаркеров, которые могут быть использованы для диагностики целиакии.
Во-первых, в ходе исследования были выявлены различия в составе микробиоты кишечника между группой больных целиакией и здоровыми людьми. В частности, у пациентов с целиакией наблюдалось увеличение количества видов Streptococcus, Lactobacillus, Veillonella и Allisonella, в то время как количество видов Ruminococcus, Faecalibacterium, Blautia, Gemmiger и Anaerostipes снижалось. Комплексный анализ выявил 222 различия между двумя группами по метаболитам фекалий. Используя модель random forest, авторы определили четыре бактериальных рода (Clostridium_IV, Veillonella, Ruminococcus и Gemmiger) и шесть метаболитов: ацетилхолин, D-аланил-D-серин, коронопилин, формиминоглютаминовая кислота, N(6)-метиллизин и лизо-ПА (16_0_0_0) - в качестве потенциальных биомаркеров для неинвазивной диагностики целиакии. Для валидации необходимо увеличить объем выборки.
Li et al. поставили перед собой цель изучить причинно-следственную связь между микробиотой кишечника, ее метаболитами и целиакией с помощью метода менделевской рандомизации. Для проведения исследования были изучены данные сводного геномного исследования ассоциаций из ранее опубликованных исследований в большой популяции (N = 18 340), включающей лиц разной этнической принадлежности. Результаты двухвыборочного менделевского рандомизационного анализа выявили потенциальные причинно-следственные ассоциации между определенными бактериальными таксонами, метаболитами и целиакией. Оказалось, что повышенное количество бифидобактерий связано с более высоким риском развития целиакии, в то время как Lentisphaerae, Coprobacter и Subdoligranulum показали потенциальную ассоциацию с более низким риском развития целиакии.
Авторы приводят корреляцию между высокой или низкой численностью этих микроорганизмов у пациентов с другими заболеваниями (ИБС, пищевая аллергия, аутоиммунный гепатит и др.) и различными исходами возникновения и прогрессирования болезни и предполагают, что определение таксонов бактерий на более специализированном уровне (видов или штаммов) может быть важным. Генетически предсказанные более высокие концентрации пяти метаболитов - 1-олеоилглицерофосфоэтаноламина, 1-пальмитоилглицерофосфоэтаноламина, 1,6-ангидроглюкозы, фенилацетилглутамина и триптофан-бетаина - были тесно связаны с повышенным риском развития целиакии, тогда как 10-ундеценоат и тирозин были связаны с более низким риском развития целиакии.
Результаты этих исследований открывают возможности для более целенаправленной диагностики и вмешательства в лечение заболевания, а также создают основу для дальнейшего понимания глубинных механизмов, участвующих в патогенезе этого заболевания.
Liu et al. исследовали влияние микробной короткоцепочечной жирной кислоты бутирата на регуляцию гомеостаза слизистой оболочки кишечника на примере поросят-отъемышей. Добавление в рацион бутирата привело к увеличению разнообразия и численности потенциальных пробиотических штаммов, таких как Lactobacillus и Blautia, а также к повышению барьерной функции слизистой оболочки кишечника, о чем свидетельствовало увеличение относительной экспрессии мРНК генов, связанных с барьерной функцией слизистой оболочки кишечника, таких как CLDN1, MUC1, PKC и ITGB1.
Zhou et al. изучали влияние производных индола микробного происхождения на мышиную модель прогрессирования острой печеночной недостаточности. Авторы показали, что воздействие на мышей с острой печеночной недостаточностью индол-3-уксусной, индол-3-молочной и индол-3-пропионовой кислот (все метаболиты микробного происхождения) усугубляет прогрессирование заболевания. В частности, индол-3-уксусная кислота значительно усиливала воспалительную реакцию и клеточное повреждение через Tlr2/NF-κB-путь и вызывала дисбиоз подвздошной кишки.
Gautier et al. ранее показали, что Bacteroides fragilis или его свободный от клеток супернатант снижают транслокацию Salmonella Heidelberg in vitro. В данной работе авторы изучали влияние биологически активных фракций супернатанта на транслокацию S. Heidelberg in vitro (на модели, имитирующей кишечный эпителий) и in vivo (на мышах BALB/c). В обеих моделях две фракции сильно снижали транслокацию S. Heidelberg. Например, у мышей S. Heidelberg значительно уменьшались в селезенке и пейеровых бляшках, что было связано со снижением уровня воспалительных цитокинов и инфильтрации нейтрофилами.
Ингибирование транслокации S. Heidelberg также способствовало экспрессии генов плотного соединения в толстой кишке и снижению количества бактерий рода Alistipes (что может объяснить противовоспалительное действие биоактивных фракций, на которое указывает снижение уровня IL1-β). Биоактивные соединения фракций (холевая и дезоксихолевая кислоты) были охарактеризованы и количественно определены с помощью методов жидкостной хроматографии (ЖХ-МС/МС) и молекулярно-сетевого анализа. Показано, что холевая кислота, в частности, ингибирует транслокацию S. Heidelberg путем снижения регуляции генов вирулентности сальмонелл sipA и fliC (ген флагеллярности).
Исследование He et al. было посвящено изучению влияния традиционной китайской медицины - формулы травяного сбора Shen FuHuang - на мышей, находящихся в состоянии острого сепсиса. Результаты показали, что лечение формулой Shen FuHuang увеличивало выживаемость мышей и препятствовало высвобождению провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6 и IL-1β). Лечение формулой Shen FuHuang также улучшило дисбиоз микробиоты кишечника (уменьшилась доля Campylobacterota и Proteobacteria, но увеличилась доля Blautia). Для дальнейшего изучения механизмов, лежащих в основе этого процесса, авторы использовали нецелевой метаболомический анализ сыворотки крови, который показал, что формула Shen FuHuang может модулировать сигнальные пути глюкагона и PPAR, а также метаболизм галактозы и пиримидинов. Эти результаты отражают тот факт, что сепсис, как и многие другие заболевания, опосредуется множеством механизмов, на которые необходимо воздействовать для достижения терапевтического эффекта.
Gohil et al. поставили перед собой цель изучить генотипические и фенотипические особенности бычьих вагинальных пробиотиков in silico и оценить их эффективность на 92 буйволицах, страдающих клиническим эндометритом in vivo. Были выделены два уникальных вагинальных штамма - Lactiplantibacillus plantarum KUGBRC (LPKUGBRC) и Pediococcus pentosaceus GBRCKU (PPGBRCKU), которые благодаря своей антимикробной активности и безопасности были предложены для лечения эндометрита.
В заключение следует отметить, что оригинальные статьи, опубликованные в рамках данного обзора, свидетельствуют о важности и вкладе микробиома кишечника в патогенез заболеваний. Однако эти исследования носили преимущественно обсервационный и корреляционный характер с использованием доклинических моделей, что подчеркивает необходимость проведения рандомизированных клинических испытаний на людях.
Учитывая, что существует вариабельность в определении "нормального" микробиома кишечника и что соотношение бактерий, изменяющееся при хронических воспалительных заболеваниях (так называемый дисбиоз), также не совпадает в различных исследованиях, это позволяет предположить, что молекулы, опосредующие прогрессирование и разрешение заболеваний, вероятно, находятся в составе и уровне метаболитов бактерий кишечника. В этом контексте понимание различий в родовом и видовом составе бактерий, определяющих нормальное и дисбиотическое состояние, является первым шагом к тому, чтобы в конечном итоге определить, что производят эти бактерии и как их продукты влияют на развитие и подавление заболеваний.
Метаболические профили различных видов бактерий в кишечнике также играют важную роль в патогенезе и профилактике заболеваний. Например, различные бактерии кишечника метаболизируют желчные кислоты в про- или антиканцерогенные производные, поэтому соотношение различных видов бактерий и соответствующие им метаболические профили оказывают глубокое влияние на клеточный и иммунологический гомеостаз, который связан со здоровьем и болезнью. Поэтому будущие исследования микробиома будут направлены не на добавление пробиотических или рекомбинантных бактерий, а на выявление и замещение биологически активных метаболитов, которые опосредуют устранение заболеваний путем восстановления клеточного гомеостаза (т.е. нормальных клеточных функций) и иммунологического гомеостаза (путем стимулирования противовоспалительных реакций), определяющих здоровье.
В этом контексте составление каталога кишечных бактерий, ассоциированных с нормальным состоянием и состоянием болезни в определенных органах, как это показано в настоящем обзоре, является первым шагом к последующей идентификации функциональных метаболитов, которые будут иметь терапевтическое значение.
