Метаболиты микробов кишечника снижают уровень токсичных тау-белковМетаболиты микробов кишечника снижают уровень токсичных тау-белков
Исследователи смоделировали взаимодействие между микробными метаболитами и нейронными рецепторами, чтобы выяснить, могут ли бактерии кишечника влиять на химию мозга.
Ученые все чаще признают, насколько важную роль играют бактерии кишечника в здоровье человека. Радиус влияния микробиома простирается вплоть до мозга, и некоторые данные свидетельствуют о том, что микробиом играет роль в нейрогенеративных заболеваниях. Исследователи обнаружили, что люди с болезнью Альцгеймера (БА) имеют иные микроорганизмы в кишечнике, чем здоровые люди. Однако механизмы, с помощью которых бактерии, обитающие в кишечнике, могут влиять на мозг, до конца не изучены.
В недавней статье, опубликованной в журнале Cell Reports, ученые выявили молекулы микробного происхождения, которые часто встречаются у здоровых людей, но отсутствуют у больных БА. Затем они вычислительным путем смоделировали более миллиона возможных взаимодействий между этими микробными метаболитами и различными нейронными рецепторами. Наконец, они оценили влияние этих метаболитов на нейроны, полученные от пациентов с БА, и обнаружили, что они снижают уровень ключевого игрока в БА - фосфорилированного тау-белка. Такой подход может помочь исследователям определить потенциальные терапевтические мишени для будущих методов лечения заболевания.
Автор исследования Фейксионг Ченг, системный биолог из Кливлендской клиники, и его коллеги использовали данные предыдущих исследований метаболитов микроорганизмов кишечника в плазме крови человека. Они также собрали существующие данные о генетических вариациях нейронных рецепторов, в частности тех, которые принадлежат к семейству рецепторов, связанных с белками G (GPCR). Проанализировав, у каких людей-доноров из многочисленных баз данных развилась БА, группа выяснила, какие из этих вариаций метаболитов и рецепторов коррелируют с повышенным или пониженным риском развития заболевания.
Для изучения возможных взаимодействий между рецепторами и метаболитами, связанными с БА, ученые использовали существующие трехмерные структурные данные о нейронных рецепторах. Модели позволили им определить, как метаболиты прикрепляются к различным участкам каждого белка, подобно тому, как проверяют ключ в разных замках. Моделирование показало, что так называемые "сиротские" GPCR-рецепторы с неидентифицированными лигандами прочно связываются с метаболитами, отрицательно коррелирующими с риском развития БА. Эти результаты привлекают внимание к этим малоизученным GPCR и позволяют предположить, что они могут стать подходящими мишенями для будущих лекарств.
Используя нейроны, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) пациентов с БА, исследователи изучили эффекты, которые могут иметь эти предсказанные взаимодействия метаболитов и рецепторов. Они ввели в нейроны два метаболита, которые связывали со снижением риска развития БА: агматин и фенетиламин. Эти молекулы хорошо связывались с GPCR в их компьютерных моделях. Агматин связывался с рецептором компонента комплемента 3a (C3AR), который участвует в воспалении, а фенетиламин - с рецептором GPR153 с неизвестными функциями. Этот дуэт бактериальных продуктов привлек их внимание еще и потому, что у пациентов с БА часто отсутствуют некоторые виды бактерий, такие как Eubacterium rectale и Ruminococcus, которые вырабатывают эти метаболиты.
Добавив эти метаболиты в клетки, исследователи измерили их влияние на уровень фосфорилированного тау. В норме тау-белок стабилизирует цитоскелет из микротрубочек, который скрепляет клетку, но при БА он подвергается нерегулярному фосфорилированию, что приводит к диссоциации микротрубочек. В результате нейроны теряют свою структуру и отсоединяются друг от друга, что ускоряет развитие заболевания. Эти метаболиты снижают содержание фосфорилированного тау, что позволяет предположить, что они могут уменьшить тяжесть заболевания. "Но точный механизм нам предстоит выяснить в будущем", - отметил Ченг.
В настоящее время существует только два препарата, которые направлены на белки, ассоциированные с БА. Леканемаб и донанемаб - это препараты антител, направленные на бета-амилоиды мозга, хотя недавно ученые поставили под сомнение эффективность первого препарата. Однако сейчас нет одобренных препаратов, направленных на тау-белки. Выявление метаболитов и GPCR, которые уменьшают накопление фосфорилированных тау, может открыть новые перспективные пути лечения. "Мы можем сделать несколько очень простых вещей, чтобы предотвратить или снизить риск развития болезни Альцгеймера, - говорит Ченг, - а именно: придерживаться здорового питания, поддерживающего разнообразный набор "хороших" кишечных бактерий. По его мнению, это может быть более простой стратегией, чем разработка препарата, достигающего мозга.
Хотя Ченг и его коллеги экспериментально подтвердили наличие двух микробных молекул, которые ограничивают уровень фосфорилированного тау, в дальнейшей работе они намерены изучить другие взаимодействия между рецепторами и метаболитами, которые могут повышать риск развития БА. Исследование микробиома также может послужить доступной диагностикой. "Вы можете легко изучить биомаркеры крови в сочетании с простым анализом кала для оценки, и это может быть очень доступно в странах с низким и средним уровнем дохода", - считает Бо Ансис, невролог из Вашингтонского университета, не принимавший участия в исследовании. Это позволит даже выявить заболевание на ранней стадии, что может улучшить результаты терапии. Большинство клинических испытаний, которые мы проводили при болезни Альцгеймера, проводились на очень поздних стадиях заболевания, и поэтому они не давали большого эффекта, если вообще давали".
До 99,6% клинических испытаний при БА заканчиваются неудачей, возможно, отчасти потому, что к моменту постановки диагноза у пациентов уже произошло слишком много повреждений. Более раннее вмешательство с использованием новых терапевтических средств может изменить ситуацию с этим заболеванием.
