Врачи высказывают опасения по поводу отсутствия регулирования и риска того, что родители могут давать детям пробиотик по своему усмотрению.
Когда в 2008 году у нее родилась дочь, микробиолог Дианна Гибсон редко видела пробиотики в детских смесях на полках супермаркетов. «Но когда в 2012 году у меня родился сын, пробиотики были практически в каждой молочной смеси», - вспоминает Гибсон, работающая в Университете Британской Колумбии (Канада). «И конечно, научного обоснования этому явно нет».
Пробиотики - живые микроорганизмы, как правило, бактерии и дрожжи, предназначенные для улучшения здоровья - интригуют ученых уже более века, но интерес к ним резко возрос в последнее десятилетие. Их потенциал в лечении или профилактике целого ряда заболеваний, а также очевидная безопасность сделали пробиотики привлекательной и прибыльной отраслью, которая, как ожидается, будет только расти. Но в 2023 году, когда мировой рынок пробиотиков оценивался в 87,7 миллиарда долларов США, у недоношенного ребенка, которому в больнице давали пробиотик, развился сепсис, вызванный теми же бактериями, которые содержались в продукте. Вскоре после этого ребенок умер.
В ответ на это Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) направило предупредительные письма двум компаниям - одна из которых продавала продукт, который давали ребенку, - за незаконную продажу пробиотиков для лечения или профилактики заболеваний у недоношенных детей. Несмотря на то, что эта смерть является экстремальным примером потенциального вреда, который могут нанести пробиотические добавки, она заставила некоторых задуматься. "Бактерии очень сильны. Вот почему я так беспокоюсь о новорожденных", - говорит Гибсон, - "и о том, как мы влияем на микробиом, что может привести к непредвиденным последствиям".
Пробиотики - лишь одна из категорий вмешательств, используемых для оценки и корректировки сообщества микроорганизмов, населяющих кишечник ребенка. Трансплантация фекалий - уже ставшая традиционной терапия для взрослых - находит все большее применение у детей, несмотря на препятствия со стороны регулирующих органов. А растущее число тестов на микробиом, предлагаемых непосредственно потребителям, позволяет дать рекомендации непосредственно в руки родителей. По мере того как ученые и врачи продвигают эту область, многие из них обращают внимание не только на потенциальную пользу для детей, но и на риски, которые лежат в основе этих вмешательств. «Сейчас эта область находится в зачаточном состоянии», - утверждает Стейси Кан, гастроэнтеролог из Бостонской детской больницы. «Мы недостаточно совершенны. Мы недостаточно хорошо понимаем, что представляют собой бактерии».
Рассматривая возможность давать пробиотики младенцам сразу после рождения, Гибсон призывает к осторожности. «Если вы не знаете, для чего вы это делаете, то я бы просто не стала проводить вмешательство», - говорит она. А сейчас, по ее мнению, данных, подтверждающих их применение, просто нет. «У нас нет достаточной информации о том, какие штаммы бактерий следует давать на разных этапах развития», - отмечает она. По словам Гибсон, большинство данных о микробиоме получено от людей из Северной Америки и Европы, где заболеваемость растет. «Но кто скажет, что это самая здоровая популяция для изучения?», - говорит она. И даже там, где есть доказательства пользы пробиотиков, у потребителей нет уверенности в том, что приобретаемые ими добавки содержат именно те микробы, которые рекламируются.
Исследование 2021 года показало, что из 104 пробиотических продуктов почти половина содержала бактерии, отличные от тех, что указаны на этикетке.
«Это пугает, когда вы задумываетесь о том, чтобы дать это ребенку», - говорит Гибсон.
Гибсон добавляет, что у родителей, дающих пробиотические добавки своим детям, «сложилось впечатление, что это правильные микробы и что это нормально - давать ребенку 12 миллиардов бактерий одного вида». В 2018 году она и ее коллеги провели обсервационное исследование, в котором проследили за состоянием здоровья новорожденных, получавших пробиотики в первые шесть месяцев жизни либо непосредственно в добавках, либо опосредованно в молоке матерей, принимавших добавки, либо и то и другое. Исследователи обнаружили лишь минимальные изменения в микробиоме кишечника этих детей, однако у тех, кто получал пробиотики, частота заболеваний слизистой оболочки в младенческом возрасте была выше, чем у тех, кто не получал пробиотики. «Мы слишком быстро развиваемся в этой области, не имея достаточных доказательств и делая слишком много предположений», - подчеркивает Гибсон.
В Соединенных Штатах пробиотические добавки не могут продаваться как лекарство для лечения или профилактики заболеваний - вместо этого они продаются как продукты питания. На самом деле, единственные продукты микробиома, прошедшие строгий путь одобрения FDA, - это те, которые используются при трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ): переносе фекальных бактерий от здорового донора в желудочно-кишечный тракт реципиента.
Образцы из банка стула OpenBiome используются для трансплантации фекальной микробиоты. Фото: Jeff McIntosh/Associated Press/Alamy.
ТФМ высокоэффективна при лечении инфекции Clostridioides difficile: процент излечения составляет 80-90% как у взрослых, так и у детей. C. difficile - это бактерия, которая может вызывать диарею и воспаление толстой кишки, и она печально известна своей устойчивостью к лечению антибиотиками. FDA одобрило использование двух препаратов для ФМТ - Rebyota в 2022 году и Vowst в 2023 году - для предотвращения рецидивов инфекции C. difficile у взрослых.
Rebyota - это отфильтрованный фекальный препарат, состоящий из микробов донора, взвешенных в растворе и вводимый ректально, а Vowst - это капсулы для перорального приема. Однако эти препараты не одобрены для детей и взрослых с другими формами инфекции, такими как фульминантная C. difficile, которая вызывает сильное воспаление толстой кишки и приводит к смерти в 34-80% случаев. Из-за этого «многие пациенты все еще проходят традиционную ТФМ, которая не одобрена FDA», - поясняет гастроэнтеролог Леа Энн Чен из Университета Ратгерса.
Тот тип ФМТ, который имеет в виду Чен, как и Rebyota, представляет собой фильтрованный препарат фекалий от донора. В большинстве клинических практик используются препараты из внешних банков стула, таких как OpenBiome. В течение многих лет FDA разрешало таким банкам кала обходить клинические испытания, чтобы облегчить доступ к ним людям, которые не отвечают на стандартные методы лечения. Но 31 декабря FDA прекратит правоприменительную практику в отношении компании OpenBiome, к ужасу и недоумению многих пациентов и врачей.
Некоторые взрослые с инфекцией C. difficile, вероятно, столкнутся с увеличением стоимости лечения. Препарат фекальной микробиоты OpenBiome стоит гораздо меньше, чем одобренные FDA препараты: примерно 1700 долларов за дозу по сравнению с более чем 9000 долларов за препарат Rebyota и почти 20 000 долларов за Vowst (хотя многие системы амреиканского медицинского страхования хотя бы частично покрывают стоимость этих двух одобренных препаратов).
Для детей «Ребиота» и «Вауст» практически недоступны. «Педиатрические препараты утверждаются очень медленно и обычно на 8-10 лет позже, чем взрослые», - говорит Кан, директор программы по трансплантации фекальной микробиоты и терапии в Бостонской детской больнице. Врачи могут подавать индивидуальные заявки в FDA, чтобы разрешить использование лекарств из сострадания в случаях угрозы жизни, но страховые компании могут не покрыть расходы. Внутренние банки кала - например, в больницах - не будут затронуты изменениями в законодательстве, но Кан все равно считает, что у детей останется меньше вариантов, и «скорее всего, это приведет к тому, что пациенты начнут делать ТФМ на дому, что явно небезопасно».
Кан, которая лечила детей в возрасте до года, на собственном опыте убедилась, какой вред может нанести ТФМ, проводимая в домашних условиях с помощью набора, купленного в Интернете. В одном случае она вспоминает, как ребенок с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) попал в больницу после того, как его боли в животе и диарея усилились после домашней ТФМ, проведенной родственником. «Вам может казаться, что вы делаете лучше, но на самом деле вы идете на огромный риск и ставите под угрозу безопасность ребенка», - говорит она.
«Пациенты и, вероятно, большая часть медицинского сообщества в начале считали, что пересадка фекалий естественна и поэтому безопасна», - говорит Чен. И хотя получившие широкую огласку случаи смерти в результате ТФМ сделали более очевидным непосредственный и острый риск, долгосрочная опасность, например, вероятность развития таких заболеваний, как диабет или рак, еще не изучена. «Это, как правило, определяет мои клинические рекомендации, - говорит Чен. Например, если человек в возрасте 80 лет заразился C. difficile, краткосрочный риск от инфекции перевешивает любые долгосрочные риски, и Чен приступит к пересадке фекалий быстрее, чем в случае с более молодым человеком. По словам Чен, молодым людям она обычно предлагает сначала пройти еще один курс антибиотиков.
Успех ТФМ в лечении C. difficile привел к тому, что ее стали рассматривать в качестве терапии ряда других заболеваний, включая язвенный колит. При лечении младенцев и детей младшего возраста - либо в рамках клинических испытаний, либо по принципу «сострадания», когда у человека серьезное или угрожающее жизни заболевание, - Кан тщательно рассматривает альтернативы. В частности, при язвенном колите, говорит она, человек, не ответивший на три традиционных метода лечения, вряд ли ответит на четвертый. «На этом этапе их выбор - операция». Поэтому, несмотря на известные острые риски и неопределенные долгосрочные последствия ТФМ, «многие пациенты и врачи спрашивают, не лучше ли попробовать что-то, если альтернатива столь радикальна?»
Кан подчеркивает важность того, чтобы врачи сами оценивали, подходит ли ТФМ или другое микробиомное вмешательство для их пациента. Но тестирование микробиома по принципу «от потребителя к потребителю», когда люди отправляют компании образцы фекалий, оральных или вагинальных мазков для анализа, может обойти этот этический критерий. Уже почти десять лет такие наборы для тестирования позволяют людям узнать о бактериях, населяющих их кишечник. Для просто любопытных потребителей это не проблема, говорит Жак Равель, исследователь микробиома из Медицинской школы Университета Мэриленда. Более тревожно, когда производители тестов обещают поставить диагноз и предложить лечение, включая дорогие пробиотические добавки, производимые самой компанией.
Равель и его коллеги считают, что такие тесты используют отчаяние людей, например, тех, у кого есть случаи ВЗК или бактериального вагиноза, которые врачи не смогли вылечить. Тесты не подлежат отчетности о неблагоприятных событиях, как в случае одобренных клинических препаратов, что затрудняет оценку последствий раздаваемых советов. Однако Равель знает о некоторых анекдотических случаях. Например, участвуя в фокус-группе с врачами, он узнал о пациенте, у которого развилось расстройство избегания/ограничения приема пищи после того, как микробиомный тест посоветовал ему не употреблять определенные продукты.
В настоящее время все большее число анализов микробиома, предлагаемых непосредственно потребителям, рекламируются родителям для использования в отношении их детей. Одна из компаний рекламирует на своем сайте «научно обоснованные выводы и рекомендации» крупным шрифтом, одновременно указывая более мелким шрифтом в нижней части страницы, что ее тесты «не предназначены для диагностики или лечения заболеваний». «Они ходят по тонкой грани в отношении правил и закона и я подозреваю, что они знают, как не переступить ее полностью», - замечает Равель.
Равель считает, что существует несколько способов, с помощью которых анализы микробиома новорожденных могут непреднамеренно нанести вред. Например, если тест покажет, что у ребенка низкое микробное разнообразие в кишечнике, родители могут попытаться ввести определенные твердые продукты, чтобы исправить ситуацию, слишком рано, что увеличит риск повреждения пищеварительной системы и развития аллергии. Тест, предлагающий специальные добавки для укрепления здоровья младенца, может заставить родителей пренебречь важными, основанными на доказательствах методами питания «в пользу непроверенных вмешательств», добавляет Равель.
«Чрезмерное увлечение добавками может помешать естественному росту и развитию».
Чтобы снизить риск, Равель считает, что должны существовать утвержденные стандарты анализа микробиома. «Мы должны были сделать это для COVID-19. Мы должны сделать это для каждого теста, который мы используем в медицине», - говорит он. Пока же его совет однозначен: «Родители должны всегда консультироваться со своим педиатром, прежде чем давать какой-либо продукт своему ребенку».
Не все микробиомные вмешательства, направленные на детей, столь этически чреваты. Вагинальное орошение, при котором вагинальная жидкость переносится от матери на кожу, в рот или нос новорожденного после кесарева сечения, похоже, эффективно укрепляет иммунную систему ребенка и снижает риск развития различных иммунных и других заболеваний на более позднем этапе жизни.
Первое интервенционное исследование вагинального посева было опубликовано в 2016 году. Исследователи показали, что, взяв мазок с микробами из влагалища матери ребенка, рожденного путем кесарева сечения, можно создать микробиом ребенка, более схожий с микробиомом ребенка, рожденного путем вагинальных родов. «После этого возник огромный интерес со стороны прессы и матерей, которым делали кесарево сечение, но было и много соответствующей осторожности», - рассказывает детский гастроэнтеролог Сучитра Хоуриган, руководитель отдела клинического микробиома в Национальном институте здоровья США. Хоуриган вспоминает скептическое отношение Американского колледжа акушеров и гинекологов, а также призывы широкой общественности провести крупные контролируемые испытания, чтобы доказать, что вагинальный посев на самом деле полезен и безопасен. Сегодня Хоуриган является ведущим исследователем в крупнейшем на сегодняшний день клиническом испытании вагинального посева, в котором примут участие 600 детей, рожденных путем кесарева сечения. Ожидается, что исследование завершится в 2029 году.
По словам Хоуриган, вагинальный посев не одобрен FDA и ведутся споры о том, должен ли он вообще подпадать под регулирование FDA - если ребенок рождается вагинально, он естественным образом подвергается воздействию вагинальной жидкости своей матери. «На самом деле медицинское вмешательство в виде кесарева сечения прерывает этот процесс», - говорит она. В отличие от пересадки фекалий, когда цель состоит в том, чтобы обеспечить человека микробиомом, который в противном случае никогда бы у него не сформировался, Хоуриган рассматривает вагинальный посев как «попытку восстановить или воспроизвести некоторые из воздействий при вагинальных родах».
Испытания требуют, чтобы исследователи подали заявку на исследование нового препарата и определили из чего состоит используемое ими лекарство. Но эта обычно рутинная задача становится сложной, когда «лекарством» является вагинальная жидкость. «Очень трудно сказать, потому что существует так много вариаций», - говорит Хоуриган. В случае с крупным исследованием вагинального посева Хоуриган и ее коллеги подали заявку с тремя возможными компонентами вагинальной жидкости, указав, что точный состав будет варьироваться от матери к матери.
По словам Хоуриган, наиболее безопасным способом проведения вагинального посева является исследование, регулируемое FDA, поскольку оно требует проверки на инфекционные заболевания в течение всей беременности. «Однако семьи, перенесшие кесарево сечение, довольно часто обращаются с такой просьбой и я думаю, что иногда их просьба удовлетворяется или они делают это сами». В одном случае вагинального посева, проведенного вне одобренного испытания, вирус простого герпеса мог передаться от матери к ребенку. «Возможно, в ходе одного из испытаний этот вирус был бы исключен, прежде чем это могло произойти», - говорит Хоуриган. До сих пор не было зарегистрировано ни одного случая передачи инфекции в ходе одобренных испытаний вагинального посева.
Пока исследователи работают над созданием безопасных и эффективных микробиомных вмешательств для улучшения здоровья, мы с нетерпением ждем, что нас ждет в будущем. Но это будущее не следует торопить, говорит Кан. «В медицине редко можно найти волшебную таблетку от всего», - говорит она. «Нам действительно нужно понять, при каких состояниях лечение работает, при каких не работает и как продолжать углублять наши знания и понимание».
