Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ): прошлое, настоящее и будущееТрансплантация фекальной микробиоты (ТФМ): прошлое, настоящее и будущее
Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), по общему признанию, не самая приятная процедура.
Этот процесс предполагает передачу донорского кала (или его производных) реципиенту с терапевтической целью - а именно, для восстановления микробиоты до состояния, способного противостоять кишечному патогену Clostridioides difficile. Но откуда вообще взялась идея ТФМ? Что нового в области пересадки кала и что ждет нас в будущем?
Зарождение ТФМ произошло раньше, чем знание о микробах, тем более о микробиоте кишечника. Первые записи относятся к IV веку, когда в Китае "желтый суп" (т. е. человеческая фекальная кашица) использовался для лечения пациентов с тяжелой диареей и пищевыми отравлениями. Хотя, возможно, это был самый худший суп в истории, сообщалось, что он "возвращал пациентов с порога смерти".
В 1958 году была проведена первая "современная" ТФМ. В том случае фекальные клизмы использовались для лечения 4 пациентов с псевдомембранозным колитом, вероятно, вызванным C. difficile. В норме микробиота кишечника противостоит колонизации C. difficile. Однако если микробиота нарушена, как правило, после лечения антибиотиками другой инфекции, патоген может выжить и процветать, выделяя токсины, вызывая диарею и повреждая кишечник. Ученые, проводившие исследование в 1958 году, знали, что антибиотики, предположительно, убивают микробы кишечника, и предположили, что повторное введение "нормальных" бактерий в кишечник с помощью фекальных клизм "восстановит природный баланс". Эта практика стала целенаправленно применяться для лечения инфекции C. difficile (CDI) только в 1980-х годах, причем с некоторым успехом.
Однако лечение так и не получило распространения. Кришна Рао, соучредитель и директор программы по трансплантации фекальной микробиоты в Мичиганском университете, называет несколько причин. Во-первых, это фактор "неприязни" - идея введения людям фекальной суспензии с помощью клизмы не очень привлекала ни пациентов, ни практикующих врачей. Во-вторых, "в те времена CDI была совсем другой болезнью", - говорит он. "Она рассматривалось как неприятность, а не как серьезная угроза и нагрузка на систему здравоохранения". (В наши дни, только в США C. difficile вызывает около полумиллиона инфекций и 30 000 смертей в год). Хотя антибиотики являются стандартным методом лечения CDI, в некоторых случаях они не помогают, и инфекция рецидивирует, что приводит к порочному и потенциально смертельному кругу развития болезни.
По словам Рао, осознание всей угрозы CDI в 2000-х годах и рост числа рецидивов заболевания помогли привлечь внимание к ТФМ. Но "эпохальное" испытание 2013 года, изучавшее эффективность ТФМ при рецидивирующей CDI, поставило эту практику на ноги. Исследование показало, что инфузия донорского кала была невероятно эффективна при лечении пациентов с рецидивирующей CDI по сравнению с применением только ванкомицина (излечение составило 94% против 31%, соответственно). Это было настолько эффективно, что исследование было остановлено досрочно, и ТФМ назначалась пациентам в других группах лечения, поскольку не делать этого считалось неэтичным.
Позже, в том же году, FDA США объявило о том, что оно будет применять правоприменительную практику при использовании ТФМ для лечения рецидивирующей CDI. То есть пациентам не нужно будет проходить клинические испытания, как это требовалось бы при использовании ТФМ для лечения других заболеваний. Это заявление сделало ТФМ более доступной для врачей и, в конечном счете, для пациентов с CDI.
Сегодня ТФМ часто проводится только для людей с рецидивирующей CDI, у которых 2 раунда лечения антибиотиками не принесли результата или заболевание протекает в тяжелой форме. Процедура в целом считается безопасной, а большинство побочных эффектов являются преходящими и локализуются в кишечнике (например, вздутие живота, запор и т.д.). Частота излечения от рецидивирующей CDI с помощью ТФМ колеблется в районе 80-90% (хотя анализ только самых строгих, контролируемых клинических исследований позволяет предположить, что она может быть ближе к 70%).
В наши дни (к счастью) ТФМ не назначают пациентам в виде супа, и клизма - не единственный способ введения препарата. ТФМ также проводят с помощью колоноскопии и иногда с помощью назогастрального зонда. Донорский фекальный материал также может быть заключен в таблетки и приниматься перорально. Независимо от способа упаковки донорские фекалии назначаются пациентам только после тщательного обследования на наличие различных патогенов, включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк, ванкомицин-резистентный энтерококк, ВИЧ и другие. Иногда кал для ТФМ получают из банков кала, крупнейшим из которых является OpenBiome - некоммерческая организация, занимающаяся сбором, сортировкой и хранением кала здоровых доноров. Врачи могут заказать материал кала из OpenBiome (или других банков) для введения пациентам.
На протяжении многих лет, вплоть до настоящего времени, на рынке не было коммерческих продуктов для ТФМ. В ноябре 2022 года FDA одобрило первый коммерческий препарат для ТФМ, RBX2660 (Rebyota), для профилактики рецидивирующей CDI у взрослых. Каждая доза препарата, приготовленная из донорского кала, вводится ректально. Как и в стандартных суспензиях кала для ТФМ, смесь микробов в RBX2660 не является строго определенной. Однако препарат обеспечивает минимальную концентрацию некоторых бактерий, таких как Bacteroides, которые являются членами "нормальной" микробиоты и помогают противостоять колонизации C. difficile. В исследовании фазы 3 препарат RBX2660 значительно лучше предотвращал рецидивирующую CDI по сравнению с плацебо (70,6% успеха против 57,5%).
Еще одно достижение произошло в апреле 2023 года, когда FDA одобрило SER-109 (Vowst) - первый коммерческий пероральный препарат для ТФМ при рецидивирующей CDI. В отличие от RBX2660 и других препаратов, содержащих "солянку из микроорганизмов", SER-109 содержит только донорские споры бактерий Firmicutes, одной из преобладающих фил микробиоты. Истощение запасов этих бактерий (например, в результате лечения антибиотиками) может создать метаболическую среду, способствующую рецидиву CDI. Предполагается, что восполнение запасов Firmicutes с помощью SER-109 восстанавливает колонизационную резистентность к патогенам. Действительно, у пациентов с 3 и более случаями CDI в течение 1 года SER-109 приводил к снижению частоты рецидивов через 8 недель по сравнению с плацебо (12,4 % против 39,8 %, соответственно).
По мнению Рао, у препарата SER-109 есть несколько дополнительных преимуществ, в том числе то, что пациенты могут принимать таблетки дома. "Теперь, если врач, независимо от того, где он находится, видит пациента, нуждающегося в таком лечении, он может написать рецепт, заполнить форму, и [препарат] будет доставлен к нему", - отметил он. "Это полностью меняет ситуацию с точки зрения доступности данного метода лечения".
Одобрение FDA для RBX2660 и SER-109 также имеет важные логистические последствия. "Тот факт, что они теперь одобрены FDA и, по крайней мере, имеют надежду на страховое покрытие - чего никогда не было в случае с продуктом OpenBiome - является [огромным преимуществом]", - говорит Рао. И эти продукты не дешевы: одна доза OpenBiome стоит более 1600 долларов, в то время как цены на RBX2660 и SER-109 составляют 9000 и 17500 долларов соответственно. Более того, в 2022 году FDA пересмотрела свои рекомендации и заявила, что будет применять правоприменительные меры только в отношении кала, приготовленного в медицинских учреждениях, а не в отношении банков кала. Таким образом, получение кала становится проблемой, которую могут решить одобренные FDA продукты.
ТФМ в настоящее время является стандартом лечения рецидивирующей CDI, однако все еще остаются вопросы, касающиеся этой практики, которые будут определять ее развитие и потенциальное применение.
Несмотря на название, механизм действия ТФМ остается в некоторой степени загадкой. Общая идея заключается в том, что ТФМ вновь заселяет кишечник микроорганизмами, способными противостоять C. difficile. Но какие именно микробы нужны и нужны ли они вообще? Эффективность препарата SER-109 позволяет предположить, что необходима только спорообразующая фракция микробиоты, однако стерильный фильтрат кала (т.е. не содержащий микробов) также восстанавливает нормальный стул и устраняет симптомы у пациентов с CDI. "То, что мы считали необходимым и достаточным [для эффективности ТФМ], не оказалось таким", - подчеркнул Рао. В связи с этим возникает вопрос:
"А какие компоненты кала необходимы и достаточны для того, чтобы вызвать терапевтический ответ? И мы до сих пор этого не знаем".
Определение того, каким пациентам следует проводить ТФМ, также остается неясным. Когда разразилась пандемия COVID-19, Рао пришлось приостановить программу ТФМ Мичиганского университета более чем на год. В течение этого времени он лечил пациентов антибиотиками дольше обычного и склонялся к холистическому лечению (например, поощрял пациентов есть ферментированные продукты, которые обладают противовоспалительным действием). Но самое главное: пациентам становилось лучше - процент излечения составлял около 90%. Многогранный подход к лечению, включающий, помимо прочих компонентов, длительные курсы антибиотиков и диету, может оказаться тем, что нужно большинству пациентов для выздоровления. "Я не знаю, почему ТФМ работает именно тогда, когда работает. Думаю, есть пациенты, которым ТФМ действительно необходима, иначе им не станет лучше. Но это гораздо меньший круг людей, чем я думал раньше. И я не знаю, как выявить таких людей заранее", - замечает Рао.
Кал, используемый для ТФМ, проверяется на наличие известных патогенов, и хотя некоторые из них могут ускользнуть от внимания, это случается редко. Более серьезная проблема заключается в том, как бороться с неизвестными патогенными угрозами. Возьмем, к примеру, mpox (ранее называемый обезьяньей оспой). До начала глобальной вспышки в 2022 году этот вирус циркулировал среди населения, а банки кала и врачи не знали об этом, что повышало риск передачи оспы реципиентам. В зависимости от возбудителя, такая передача может быть очень опасной. "Эта угроза будет возникать все чаще, и мы увидим только больше новых патогенов, а не меньше", - предупреждает Рао.
Еще одна проблема: существуют неясные ассоциации между микробиотой кишечника и многочисленными заболеваниями, от диабета до рака. Возможно, что передача микробиоты от одного человека другому может увеличить риск развития этих заболеваний у реципиента спустя годы". Рао гарантирует, что каждый пациент, которому он рекомендует ТФМ, знает об этом "реальном и очень правдоподобном риске".
В США существует национальный регистр, цель которого - отслеживать 4000 пациентов, получивших ТФМ, в течение 10 лет, чтобы "выявить потенциальные краткосрочные неблагоприятные исходы и найти долгосрочные проблемы в области безопасности". Таким образом, через десять лет врачи, возможно, будут знать больше, но ответы будут основаны на эпидемиологических исследованиях. По-прежнему будет практически невозможно взглянуть на микробный профиль стула и сказать: "Я не могу давать это пациенту X, иначе у него разовьется заболевание Y".
Из-за "черного ящика" ТФМ те, кто работает в этой области, представляют себе будущее, в котором рационально разработанные биотерапевтические продукты с определенными, выращенными в лаборатории микробными консорциумами станут нормой. Такие продукты были бы выгодны с точки зрения безопасности и регулирования. Однако достижение этого идеала требует редукционистского подхода к исследованиям, позволяющего выяснить, как отдельные микроорганизмы (и их продукты) взаимодействуют с хозяином и друг с другом и как эти взаимодействия могут быть использованы в терапевтических целях. Такой подход требует времени. Однако он особенно важен, если цель - использовать микробы для лечения заболеваний, при которых связь с микробиомом не столь очевидна и не имеет причинно-следственной связи, как в случае с CDI, и где ТФМ показали ограниченный успех (например, воспалительные заболевания кишечника и синдром раздраженного кишечника, среди прочих).
По мнению Рао, чем больше нюансов связано с микробиотой кишечника, тем более продуманным должно быть решение. "Мы не можем просто закидывать в людей кал [как это было в случае с CDI] и ожидать, что это сработает", - говорит он. "Именно поэтому я рад, что люди пытаются разработать эти определенные микробные консорциумы, потому что в случае других заболеваний это единственный выход".
