Микробиомы пожилых мышей выделяли повреждающие метаболиты, которые способствовали старению эндотелиальных клеток, предлагая потенциальные мишени для терапевтического вмешательства.
Более половины человеческого тела - совсем не человеческая. Каждый из нас является носителем почти 40 триллионов бактериальных клеток, образующих его микробиом, который играет разнообразные роли в деятельности различных органов, в том числе влияет на пищеварение, психическое состояние, иммунную функцию и здоровье сердечно-сосудистой системы. Однако некоторые члены этого невидимого «органа» также могут создавать проблемы, особенно с возрастом.
Возраст пагубно влияет на все клетки организма - человеческие и бактериальные. Эксперименты на мышах показали, что возраст изменяет состав микробиоты кишечника. Это изменение может нарушить баланс важнейших метаболитов, повышая риск развития таких заболеваний, как сердечно-сосудистые расстройства. Двумя такими бактериальными метаболитами являются фенилуксусная кислота (ФУК) и ее производное фенилацетилглутамин (ФАГ); повышенный уровень обоих этих метаболитов тесно связан с заболеваниями сердца у людей. Но влияют ли эти микробные метаболиты на сердечно-сосудистое старение? И если да, то как?
Юрг Бир, кардиолог из Цюрихского университета, решил выяснить это. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Aging, Бир и его коллеги показали, что ФУК и ФАГ ускоряют старение клеток кровеносных сосудов у мышей и человека, что приводит к снижению функции сосудов. Эти результаты закладывают основу для дальнейшего изучения взаимосвязи между кишечником и сосудами и потенциальных терапевтических средств для лечения возрастных заболеваний у людей. «Это захватывающий шаг вперед в понимании того, как микробные метаболиты биологически влияют на процессы в организме», - считает Ами Бхатт, гематолог из Стэнфордского университета, который не принимал участия в исследовании. «Я подозреваю, что некоторые из этих результатов могут распространяться и на функции эндотелиальных клеток в других системах, таких как гематоэнцефалический барьер».
Внутренний слой клеток кровеносных сосудов - эндотелиальные клетки - демонстрирует различные признаки старения: нестабильность ДНК, эпигенетические изменения, остановка клеточного цикла и секреция воспалительных молекул. Такие дисфункциональные эндотелиальные клетки являются основным фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний. Бир и его сотрудники сначала выяснили, могут ли ФУК и ФАГ вызывать эти клеточные изменения у стареющих животных. Они измерили уровень этих молекул в плазме крови мышей и отметили их более высокое содержание у старых животных по сравнению с молодыми. У многих старых мышей была нарушена функция эндотелия, что делало кровеносные сосуды менее податливыми, чем у их молодых собратьев. Геномный анализ образцов фекалий показал повышенный уровень генов микроорганизмов, продуцирующих ФУК и ФАГ, у пожилых мышей, причем единственным возможным источником синтеза оказался вид Clostridium ASF356. Исследователи также проанализировали уровни метаболитов, используя данные человеческой когорты, состоящей из более чем 7000 человек, и отметили обогащение видов Clostridrium и более высокие уровни ФУК и ФАГ у пожилых людей. «С возрастом микробиом сокращается под воздействием питания и антибиотиков», - говорит Бир. «Идея состоит в том, чтобы заново засеять нужный микробиом в качестве терапии, что довольно просто технически и многообещающе прогностически».
В своем эксперименте Бир и его коллеги попытались сделать все наоборот. Они предположили, что если вид Clostridrium на самом деле способствует снижению сосудистой функции у стареющих мышей, то он может делать это и у молодых. Чтобы проверить это, они уничтожили микробиоту кишечника молодых мышей и ввели им вид Clostridrium. Уровни ФУК и ФАГ у этих животных значительно выросли по сравнению с молодыми мышами, которым ничего не вводили. Кроме того, их эндотелиальные клетки быстро старели и становились более ригидными.
Одним из признанных факторов старения эндотелия является окислительный стресс, вызванный избыточным производством свободных радикалов в организме. Бир и его коллеги предположили, что ФУК и ФАГ могут модулировать этот процесс, вызывая сосудистое старение. Они обработали эндотелиальные клетки человека ФУК флуоресцентным детектором свободных радикалов и наблюдали более высокий уровень окислительных молекул по сравнению с необработанными клетками. «Осталось выяснить, как потенциально подавить эти вредные метаболиты и посмотреть, повлияет ли это снижение на клинический исход», - комментирует Араш Хагикия, кардиолог из Рурского университета, который не принимал участия в исследовании.
Несмотря на существенное негативное влияние одного вида, существует множество других бактерий, которые производят полезные короткоцепочечные жирные кислоты, способные противостоять сосудистому старению. Одним из таких метаболитов является ацетат, который исследователи обнаружили в низких концентрациях у пожилых мышей. Лечение молодых мышей, колонизированных Clostridium, ацетатом восстановило функцию старых эндотелиальных клеток животных. Хагикия отметил, что до внедрения этих результатов в клинику еще далеко, но Бир предполагает, что можно извлечь определенные ценные общие уроки. Диеты с высоким содержанием переработанного красного мяса и низким содержанием овощей тесно связаны с более высоким уровнем ФАГ в плазме крови, в то время как диеты с высоким содержанием пищевых волокон стимулируют выработку короткоцепочечных жирных кислот. «В настоящее время все сводится к правильному питанию», - сказал Бир.
Бхатт с нетерпением ждет, что это может означать для ранней диагностики заболеваний и лечения. «Возможно, в будущем, помимо анализов крови, измеряющих уровень холестерина, у нас появятся анализы фекальных метаболитов, измеряющие несколько важных молекул, и методы лечения, направленные на изменение их уровня».
