Микроорганизмы желудочно-кишечного тракта человека, далее называемые микробиотой кишечника, находятся в симбиотических отношениях с организмом человека.
Бактерии являются многочисленным компонентом микробиома, особенно в кишечнике, где соотношение кишечных бактерий и клеток хозяина приближается к 1:1. Однако микробиота кишечника кодирует более 3 миллионов генов, что примерно в 150 раз превышает количество генов в геноме хозяина; она регулирует различные функции хозяина и, следовательно, влияет на его здоровье, фенотип и заболевания. Таким образом, микробиом кишечника сегодня рассматривается как виртуальный метаболический орган в организме хозяина.
В последние годы различные уровни доказательств продемонстрировали ключевую роль микробиоты кишечника как в здоровье, так и в заболеваниях человека. Микробиота кишечника участвует в регуляции различных физиологических процессов в организме человека, включая регуляцию физиологического развития и функций организма, таких как поглощение и производство питательных веществ, иммунные функции, метаболический баланс и устойчивость к патогенам в разные возрастные периоды. Она также связана со многими сложными кишечными и внекишечными заболеваниями человека, такими как воспалительные заболевания кишечника, ожирение, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, рак и депрессия. Кроме того, микробиота кишечника тесно взаимодействует с некоторыми лекарственными препаратами, влияя на их реакцию и эффективность.
Заболевания костей, такие как остеопороз (ОП), остеоартрит (ОА) и ревматоидный артрит (РА), представляют собой одну из основных угроз здоровью человека по мере старения общества. Наиболее распространенными характеристиками этих заболеваний являются болевой синдром, снижение физических функций, существенная инвалидизация и повышенная летальность. Профилактика и лечение большинства костных заболеваний включают фармакологические (например, неспецифические препараты, облегчающие боль, или более специфические, направленные на патофизиологию костных заболеваний) и нефармакологические вмешательства (например, активный образ жизни, адекватное потребление пищевого белка, кальция и витамина D, контроль веса.
Несмотря на постоянное развитие этих методов лечения, которые действительно облегчают боль и улучшают качество жизни пациентов, значительная часть пациентов все еще получает мало пользы или вообще не получает ее и даже испытывает побочные эффекты. Например, опиоиды, являясь мощными анальгетиками, эффективно облегчающими боль при хронических заболеваниях костей, вызывают опасения в связи с привыканием, желудочно-кишечными симптомами и угнетением дыхания у значительной части пациентов. Поэтому эта глобальная проблема требует срочных и практически осуществимых решений для улучшения исходов этих заболеваний.
В последнее время растет интерес к роли микробиоты кишечника как индуктора или модулятора здоровья и заболеваний костей, что в основном обусловлено улучшением понимания важнейшей роли микробиоты кишечника и ее метаболитов в поддержании структурного и функционального гомеостаза. Исследования с различным уровнем доказательной базы, подтверждающие эти ассоциации, варьируют от исследований на животных моделях до исследований на людях.
В настоящем обзоре мы обобщили информацию о связи между микробиотой кишечника и организмом хозяина, которая способствует развитию и прогрессированию некоторых заболеваний костей, и обсудили потенциальные механизмы, лежащие в основе этих заболеваний. Мы классифицировали потенциальные механизмы, связывающие микробиоту кишечника со здоровьем костей, на три категории: (1) поглощение питательных веществ, (2) иммуномодуляция и (3) ось кишечник-мозг-кость. Кроме того, мы подробно описываем связь микробиоты кишечника с исходами заболеваний костной системы, такими как ОП, ОА и РА, а также ее роль в развитии опухолей костей.
Роль микробиоты кишечника в иммуномодуляции
Взаимодействие между микробиотой кишечника и иммунной системой хозяина начинается с момента рождения. В желудочно-кишечном тракте многочисленные микробные сообщества присутствуют на поверхности слизистой оболочки или в просвете кишечника. Эпителий кишечника хозяина, который обеспечивает анатомическое отделение микробиоты кишечника от хозяина, играет ключевую роль в регуляции иммунных реакций и поддержке мутуалистических ассоциаций между хозяином и микробиотой кишечника. Эпителиальные клетки кишечника связаны друг с другом межклеточными соединениями (плотные соединения, адгезионные соединения и десмосомы). Эти соединения обладают избирательной проницаемостью, что позволяет проникать питательным веществам через эпителиальный барьер и помогает полезным микроорганизмам взаимодействовать с иммунными клетками слизистой оболочки кишечника, влияя на их созревание и дифференцировку. Они также защищают целостность эпителиального слоя.
Слизистые барьеры содержат не только один слой эпителиальных клеток, но и защищены толстым слоем слизи и различными другими физическими (например, перистальтикой) и биохимическими (например, секреторным иммуноглобулином А) средствами. Под эпителием находится множество иммунных клеток, которые выступают в качестве третьей линии обороны, предотвращая попадание микробиоты кишечника и патогенов в системную циркуляцию. Эти иммунные клетки кишечника, включая макрофаги, дендритные клетки, Т-клетки и В-клетки, располагаются в ассоциированных с кишечником лимфоидных тканях, таких как Пейеровы бляшки, или рассеяны по всему lamina propria.
Микробиота кишечника и ее специфические молекулы содействуют кишечному гомеостазу, целостности барьера и иммунному созреванию, подавая сигналы врожденной и адаптивной иммунным системам, что приводит к иммунному ответу хозяина и высвобождению защитных пептидов и цитокинов. Результатом может быть защитная реакция на комменсальные бактерии, воспалительная реакция на патогенные организмы или триггер для апоптоза клеток хозяина. Например, воздействие Escherichia coli Nissle1917 через сигнальный путь Toll-like receptor (TLR) необходимо для подавления кишечного воспаления и поддержания гомеостаза кишечного барьера при воспалительных заболеваниях кишечника.
Нарушение барьерной функции связано с повышенным риском воспаления и иммуноопосредованных заболеваний. Диабет и ожирение - хорошо известные примеры нарушения барьерной функции, что еще больше усиливает воспаление. Исследования также показывают связь между артритом и дисфункцией важнейших барьерных белков, таких как белки плотного соединения (Tajik et al., 2020). Однако для связи с удаленными органами сигналы микроорганизмов кишечника сначала должны быть переданы через кишечный эпителий. Эти сигналы (активные молекулы) могут быть либо структурными компонентами бактерий (например, липополисахариды), либо метаболитами, вырабатываемыми микробиотой (желчные кислоты), которые воздействуют на удаленные органы либо напрямую, либо путем передачи сигналов через нервные волокна или гормоны из кишечника. Связь между микроорганизмами и хозяином необходима для поддержания жизненно важных функций здорового хозяина, что позволяет бактериям кишечника связываться с иммунной и гормональной системами, с мозгом (ось "кишечник-мозг") и с хозяином.
Исследование потенциальной оси кишечник-мозг-костная система
Ось кишечник-мозг относится к сети связей, которая объединяет нейронные, гормональные и иммунологические сигналы между кишечником и мозгом. Эта система связи является двунаправленной. Сигналы из мозга через вегетативную нервную систему и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось влияют на процессы, связанные с гомеостазом желудочно-кишечного тракта, такие как перистальтика и транзит, выработка муцина, иммунные функции, проницаемость кишечника, относительная численность микроорганизмов в кишечнике и характер экспрессии генов в определенных микроорганизмах кишечника (Mayer, 2011; Moreira et al., 2016; Yu et al., 2017).
И наоборот, микробиота кишечника взаимодействует с мозгом через сотни метаболитов, которые воспринимаются специализированными клетками кишечника, включая энтероэндокринные клетки, энтерохромаффинные клетки и первичные или вторичные афферентные нервные окончания. Восприятие бактериальных метаболитов этими клетками приводит к нейронным сигналам в мозг и взаимодействию с иммунными клетками кишечника, что приводит к местной и системной иммунной активации, либо циркулирующие метаболиты попадают в центральную нервную систему, пересекая гематоэнцефалический барьер, и непосредственно влияют на нейроактивность. Исходя из того, что ось кишечник-мозг представляет собой многонаправленную интерактивную коммуникационную магистраль, эти сигнальные процессы влияют на множество органов (кишечник и некишечные органы, такие как печень, мозг и кости).
Предыдущие исследования установили ассоциации между микробиотой кишечника и, казалось бы, постоянно растущим числом заболеваний, синдромов и функциональных отклонений. Костная система является важным органом человеческого тела, который полагается на динамический баланс между остеобластами и остеокластами для поддержания своей нормальной функции, а дисбаланс между остеобластами и остеокластами может привести к заболеваниям костей, которые также тесно связаны с микробиотой кишечника. В данном обзоре мы рассматриваем коммуникацию между микробиотой кишечника и хозяином, которая способствует развитию и прогрессированию некоторых заболеваний костей, и обсуждаем, как неправильно настроенная сигнализация может способствовать развитию этих заболеваний.
В последние годы было показано, что серотонин [5-гидрокситриптамин (5-HT)], важный и широко изученный нейротрансмиттер, регулирует метаболизм костной ткани через микробиоту кишечника (Sjögren et al., 2012). 5-HT, важный регулятор здоровья костей, имеет два типа в зависимости от места синтеза: серотонин, вырабатываемый мозгом (BDS) и серотонин, вырабатываемый кишечником (GDS). Интересно, что эти два типа 5-HT выполняют разные функции: кишечный 5-HT негативно влияет на формирование костей, в то время как мозговой 5-HT оказывает противоположное действие (Pawlak et al., 2017).
Энтерохромаффинные клетки двенадцатиперстной кишки отвечают за синтез GDS, который частично регулируется микробиотой кишечника (Reigstad et al., 2015). Как остеобласты, так и остеокласты синтезируют 5-HT, экспрессируют серотониновые рецепторы и регулируют поглощение 5-HT. У крыс повышенный уровень 5-HT индуцировал потерю костной ткани (Bliziotes et al., 2006; Park et al., 2018). Другое исследование показало, что микробиота кишечника не только индуцировала Т-клетки и цитокины для регулирования костного метаболизма, но и регулировала уровень GDS, способствуя снижению лимитирующего фермента биосинтеза 5-HT, триптофан гидроксилазы-1, и увеличению транспортера серотонина (Sjögren et al., 2012). Однако реколонизация безмикробных мышей (GF-мышей) нормальной микробиотой кишечника вызвала лишь незначительное изменение уровня 5-HT после нормализации костной массы. Нельзя игнорировать тот факт, что кишечный микробиом регулирует костную массу через 5-HT в оси кишечник-мозг. Таким образом, установленные связи между микробами, мозгом и костной системой (ось "кишечник-мозг-костная система") подтверждают целесообразность нового подхода к лечению костных заболеваний.
В связи с недавно проведенными исследованиями микробиота кишечника представляется важным регулятором гомеостаза костной ткани. Тем не менее, существующие доказательства ограничены и часто носят косвенный характер. Например, понимание взаимодействия микробиоты кишечника с патологией ОП и лечением (пробиотики, пребиотики, трансплантация фекальной микробиоты) в основном получено из исследований на животных моделях, в которых изучался вклад микробиоты кишечника в метаболические процессы в костной ткани (связанные, например, с кальцием и гормонами), а не влияние конкретной микробиоты кишечника и ее характеристик на эти процессы. Однако эти взаимодействия лишь в редких случаях оценивались у людей. Поэтому необходимы хорошо контролируемые клинические испытания, чтобы изучить, как различия в составе микробиоты влияют на различные заболевания костей, включая рак костной ткани. Дальнейшее понимание этих аспектов может помочь в разработке методов, учитывающих микробиом кишечника пациентов, и направить развитие целенаправленной терапии, основанной на микробиоте кишечника, которая может иметь потенциал для повышения эффективности этих терапевтических средств.
