По оценкам, около 8-12% пар в мире имеют проблемы с фертильностью, из которых около 50% приходится на долю мужчин.
Помимо идиопатического и неклассифицированного бесплодия, доля мужского бесплодия составляет 20% в западных странах и 18,8% в восточных странах. Считается, что увеличение частоты мужского бесплодия связано с экзогенными факторами. Желудочно-кишечный тракт опосредует не только эффективное всасывание питательных веществ, но и абсорбцию экзогенных факторов. Микробиота кишечника - важная часть желудочно-кишечного тракта, рассматриваемая как обширный "эндокринный орган" хозяина, важность микробиоты кишечника все больше признается в последние несколько лет.
Микробиота кишечника человека в основном включает Firmicutes, Bacteroides, Proteus, Actinomycetes, Fusobacteria и Verrucomicrobia. Они обладают более чем 3 миллионами генов, в то время как геном человека содержит только около 23 000 генов, играя важную роль в физиологии хозяина. Например, белки и пептиды, которые не перевариваются хозяином, могут быть преобразованы микробиотой кишечника в различные биологически активные соединения.
Эти метаболиты делятся на три типа:
(1) метаболиты, получаемые непосредственно из рациона, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) и производные аминокислот;
(2) метаболиты de novo, такие как липополисахариды (ЛПС) и витамины группы К; и
(3) метаболиты, получаемые хозяином и изменяемые микробиотой кишечника, такие как вторичные желчные кислоты и гидроксистероиддегидрогеназа (ГСДГ).
Эти метаболиты играют важнейшую роль в регулировании метаболизма хозяина, не только в регуляции иммунологических, метаболических и неврологических функций, но и в репродуктивной функции мужчин.
Влияние микробиоты кишечника на мужскую репродуктивную функцию - это обоюдоострый меч. С одной стороны, микробиота кишечника может улучшать сперматогенез и подвижность сперматозоидов, а также влиять на лечение мужского бесплодия. Например, альгинатные олигосахариды использовались для улучшения качества спермы и микросреды яичек за счет модуляции микробиоты кишечника. Таксифолин также улучшил качество спермы за счет улучшения состояния микроорганизмов кишечника и метаболитов крови у хряков породы дюрок. Лактобактерии, бифидобактерии и энтерококки могут улучшать качество спермы за счет ослабления воспалительных реакций.
С другой стороны, дисбиоз кишечника также может нарушить репродуктивную функцию. Микробиота кишечника и ее метаболиты могут активировать аномальные иммунные сигналы через ЛПС, связываться с комплексами TLR-24, увеличивать продукцию провоспалительных цитокинов, а также участвовать в повреждении структур яичек, вызванном воспалением. Например, муколитические бактерии, такие как Bacteroides caccae и Akkermansia muciniphila, повышают активность муцин-деградирующих ферментов и используют гликопротеины слизи, секретируемые хозяином, в качестве источника питания, что приводит к разрушению слизистого барьера толстой кишки.
Структурные повреждения кишечного барьера приводят к увеличению транслокации ЛПС и снижению продукции КЦЖК кишечной микробиотой, что приводит к развитию воспаления низкого уровня, метаболическим нарушениям, эндокринным расстройствам и инсулинорезистентности, а все это влияет на сперматогенез. Prevotella copri также была предложена в качестве возможной важной причины дефектов сперматогенеза. Эти данные способствуют повышению вероятности существования оси микробиота кишечника - тестикулы.
Данный обзор посвящен взаимосвязи между микробиотой кишечника и мужской репродуктивной системой и рассматривает следующие вопросы:
1. Микробиота кишечника влияет на качество спермы
Микробиота кишечника участвует в различных физиологических процессах мужской репродуктивной системы и может влиять на качество спермы. Метаболиты микробиоты кишечника стабилизируют мембрану сперматозоидов и поддерживают их подвижность. Метаболиты микробиоты кишечника способствуют энергетическому обеспечению сперматозоидов.
2. Микробиота кишечника может влиять на структуру яичек.
Данные показывают, что одной из потенциальных причин связи между микробиотой кишечника и мужским бесплодием является повышенный уровень ЛПС, который может приводить к локальному воспалению яичек и нарушениям оксидативного стресса, а также наносить вред нормальной структуре яичек.
3. Микробиота кишечника регулирует половые гормоны
Существует перекрестная связь между микробиотой кишечника и эндокринной системой. Исследователи обнаружили, что кишечные бактерии коррелируют с половыми гормонами, особенно с тестостероном, у разных людей. Например, у лиц пубертатного возраста обилие Adlercreutzia, Ruminococcus, Dorea, Clostridium и Parabacteroides значительно коррелировало с уровнем тестостерона. У мужчин обилие Acinetobacter, Dorea, Ruminococcus, Megamonas и Lactobacillus также было заметно связано с уровнем тестостерона. У безмикробных мышей в сыворотке крови были снижены уровни интерстициального клеточного стимулирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в семенниках. Этот феномен может объясняться вовлечением трех факторов: микробиота кишечника может влиять на ось гипоталамус-гипофиз-тестикулы, модифицировать гидроксистероиддегидрогеназу и регулировать энтерогепатическую циркуляцию половых гормонов.
4. Микробиота кишечника влияет на сексуальное поведение
Микробиота кишечника также оказывает регулирующее воздействие на центральную нервную систему, изменяя сексуальное поведение. ЛПС, вырабатываемые микробиотой кишечника, могут приводить к аномальной активации медиальной преоптической области, которая влияет на сексуальное возбуждение и эякуляцию и имеет решающее значение для успешного завершения полового акта. Микробиота кишечника может способствовать секреции глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), а активация GLP-1R, особенно в ядре солитарного тракта, как было показано, подавляет сексуальное поведение у половозрелых самцов мышей. Более того, микробиота кишечника также является важным фактором поддержания уровня проопиомеланокортина, предшественника АКТГ, который увеличивает выработку эндотелина в фасцикулярной зоне надпочечников и связан с мужской эректильной активностью.
Дофаминергическая система также играет важнейшую роль на начальных этапах сексуального поведения, включая сексуальное возбуждение, мотивацию и эакуляцию. Недавние исследования показали, что Bacillus spp., Escherichia coli, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae и Morganella morganii участвуют как в синтезе, так и в деградации кишечного фенилаланина. В особенности повышать уровень кишечного фенилаланина могут бифидобактерии.
5. Микробиота кишечника может использоваться для лечения мужского бесплодия
Терапия, направленная на микробиом кишечника, обычно включает пробиотики, пребиотики и терапию восстановления микробиоты. Терапия может также включать трансплантацию фекальной микробиоты, симбиотические микробные консорциумы или инженерные симбиотические микроорганизмы. Благодаря вмешательству в метаболом хозяина с помощью вышеуказанных методов микробиота кишечника влияет на регуляцию функции яичек и имеет потенциальное значение для лечения мужского бесплодия.
Таким образом, микробиота кишечника, являясь восьмым формирующимся органом, оказывает гораздо большее влияние на организм человека, чем предполагалось ранее. Современные данные свидетельствуют о том, что микробиота кишечника может влиять на репродуктивную функцию и поведение мужчин, в основном через метаболиты. Тем не менее, наше понимание механизмов, задействованных в опосредованном микробиотой мужском бесплодии, остается ограниченным. Остается много ключевых вопросов, и среди них следующие:
- Насколько сильно метаболиты кишечника влияют на мужскую репродуктивную функцию и каков механизм этого влияния.
- Фармакокинетика метаболитов микробиоты кишечника и то, способны ли они достигать яичек в эффективных концентрациях, остаются неясными.
- Необходимы более конкретные механизмы влияния микробиоты кишечника на ось гипоталамус-гипофиз-тестикулы.
- Могут ли половые гормоны, модифицированные кишечной микробиотой, играть ту же роль, что и эндогенные половые гормоны после переработки хозяином.
- Вступает ли дофамин, вырабатываемый микробиотой кишечника, в действие непосредственно в сперме, а не через ось кишечник-мозг?
- Ожидается, что будет найдено еще больше пробиотиков для лечения мужского бесплодия и их фармакологической ценности.
Еще одним направлением исследований, которое мы предлагаем рассмотреть ученым, является разработка более рациональной и эффективной стратегии манипулирования микробиотой кишечника или разработка более детальной, тонкой и продуманной схемы лечения мужского бесплодия. Эти исследования улучшат наше понимание интенсивности и механизмов влияния микробиоты кишечника на мужскую репродуктивную функцию, а в перспективе позволят смягчить последствия заболевания и улучшить репродуктивное здоровье человека.
