Эра микробиома в биологии привела к обновлению и укреплению понимания того, что взаимодействие хозяина и микроорганизмов в кишечнике влияет не только на здоровье кишечника, но и на здоровье всего организма.
Эти знания открывают перед нами потенциальную возможность регулировать физиологию множества органов путем манипулирования микробными функциями кишечника. Однако достижение этой цели осложняется ограниченностью наших практических знаний о том, как микробы кишечника взаимодействуют со своим хозяином.
Кишечный микроорганизм человека Limosilactobacillus reuteri 6475 является одним из таких микробов, способных влиять на функции нескольких органов хозяина. L. reuteri 6475 или близкородственный ему штамм уменьшает воспаление кишечника у взрослых людей и грызунов в моделях химически индуцированного воспаления кишечника, подавляет потерю костной массы в шести различных мышиных моделях остеопороза и в клинических испытаниях на постменопаузальных женщинах, способствует заживлению ран на коже у мышей и у людей, а также способствует улучшению социального поведения в шести мышиных моделях расстройства аутистического спектра.
Было доказано, что способность L. reuteri способствовать социальному поведению и заживлению ран требует участия окситоцина. Окситоцин - это 9-аминокислотный пептидный гормон, вырабатываемый преимущественно в паравентрикулярном и супраоптическом ядрах гипоталамуса - области мозга, участвующей в регуляции питания и социального поведения, а также в других органах организма, включая энтеральную нервную систему. Окситоцин - многофункциональный гормон, влияющий не только на социальное поведение, кости и кожу, но и на моторику кишечника, воспаление, и кишечный эпителиальный барьер. Таким образом, сигнализация L. reuteri через окситоцин потенциально может объяснить многие системные эффекты этого микроба.
Тем не менее, остается открытым вопрос о том, как L. reuteri влияет на окситоциновую сигнализацию. Считается, что L. reuteri обитает преимущественно в тонком кишечнике человека и, по-видимому, коэволюционировал с другими хозяевами. Для передачи сигнала в гипоталамические окситоцинергические локусы требуется неповрежденный блуждающий нерв, что предполагает передачу сигнала из кишечника в мозг. Происхождение этого сигнала в кишечнике, однако, остается неизвестным.
В данной работе мы попытались ответить на этот вопрос, исследуя секретируемые продукты кишечного эпителия. При этом мы обнаружили, что сам окситоцин присутствует в кишечном эпителии в энтероцитах. Кроме того, мы обнаружили, что L. reuteri может стимулировать секрецию окситоцина и делает это через высвобождение секретина - гормона тонкого кишечника.
Наша работа показала, что распределение окситоцина в кишечнике у людей и мышей различно: у людей его больше в верхней части тонкой кишки, а у мышей - в верхней части толстой кишки. Различия в концентрации гормонов в желудочно-кишечном тракте у мышей и людей были отмечены и для других гормонов кишечника, включая PYY и GLP-2. Чем обусловлены эти особенности, еще предстоит выяснить. У человека обогащение окситоцином верхнего отдела тонкой кишки позволяет предположить, что он может регулироваться диетой, желчью, гормонами тонкой кишки, такими как секретин, и микробами тонкой кишки, включая L. reuteri.
В данной работе мы показали, опосредованное L. reuteri высвобождение окситоцина происходит под действием секретина. Механизм, с помощью которого L. reuteri индуцирует высвобождение секретина, в настоящее время неизвестен. Известно, что L. reuteri вызывает секрецию гистамина, который может стимулировать секрецию окситоцина в гипоталамусе. Ранее сообщалось, что L. reuteri способствует синтезу тетрагидробиоптерина, который влияет на социальное поведение с зависимостью от рецептора окситоцина и опосредует высвобождение окситоцина в мозге.
Полученные нами данные поднимают основные нерешенные вопросы, касающиеся энтероцитарного окситоцина. Во-первых, существует ли связь между энтероцитарным окситоцином и гипоталамической секрецией окситоцина? Усиливает ли высвобождение окситоцина из кишечного эпителия секрецию окситоцина в гипоталамусе? Или, наоборот, опосредованное L. reuteri высвобождение секретина прямо или косвенно способствует высвобождению окситоцина в мозге, подобно тому, как циркулирующий холецистокинин может активировать окситоцин в мозге?
Во-вторых, каковы функции энтероцитарного окситоцина? Один из вариантов заключается в том, что энтероцитарный окситоцин действует локально в кишечнике. У мышей, нокаутированных по рецептору окситоцина, наблюдается повышенная моторика кишечника, усиление кишечного воспаления, меньшее количество пролиферирующих эпителиальных стволовых клеток и повышенная проницаемость эпителия. Другая возможная функция энтероцитарного окситоцина - это функция, связанная с пищевым метаболизмом. Является ли какая-либо из других функций общего окситоцина организма обусловленной энтероцитарным окситоцином, остается неизвестным.
В целом данная работа демонстрирует, что окситоцин вырабатывается и секретируется энтероцитами кишечного эпителия. Это открытие позволяет выявить новый механизм, с помощью которого микроорганизмы могут регулировать физиологию хозяина в кишечнике. Необходима дальнейшая работа по определению этого взаимодействия хозяина и микроорганизмов на молекулярном уровне и последствий этого взаимодействия.
Окситоцин содержится в энтероцитах тонкой кишки человека. Его секреция стимулируется L. reuteri через секретин, который вырабатывается в энтероэндокринных клетках.
