Паттерны экспрессии эндогенных ретровирусов человека связаны со снижением риска нейродегенеративных заболеваний.
Из примерно трех миллиардов оснований ДНК, составляющих геном человека, удивительно большая часть имеет нечеловеческое происхождение: около 8% состоит из последовательностей древних ретровирусов. Эти остатки произошли от инфекций, имевших место миллионы лет назад, и с тех пор передавались по наследству через половые клетки. Известные как эндогенные ретровирусы человека, или HERVs, эти последовательности больше не производят активных вирусов и раньше их считали просто мусором, поясняет Тимоти Пауэлл, нейробиолог из Королевского колледжа Лондона. «Но сейчас мы начинаем понимать, что у HERV довольно разнообразные функции, - говорит Пауэлл. Некоторые HERV транслируются в белки, которые взаимодействуют с иммунной системой, а другие транскрибируются в молекулы РНК, которые могут регулировать экспрессию других генов сложными и малопонятными способами; роль этих геномных реликтов в здоровье и заболеваниях остается во многом неизвестной.
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Brain, Behavior, and Immunity, Пауэлл и его коллеги выявили две специфические сигнатуры экспрессии HERV, связанные с заболеваниями: снижение регуляции HERV, расположенных на хромосоме 1 и хромосоме 12, было связано с повышенной вероятностью возникновения рассеянного склероза (РС) и бокового амиотрофического склероза (БАС), соответственно. Это направление исследований может дать новое понимание процессов, вызывающих эти заболевания, и, возможно, выявить новые терапевтические мишени.
Используя данные ранее опубликованных исследований геномных ассоциаций, ученые составили каталог однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), связанных с РС, БАС, болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Затем они занялись поиском этих SNP в отдельном массиве данных консорциума CommonMind, который содержит геномные и транскриптомные анализы тканей мозга сотен людей. «Это позволило нам сделать вывод о том, как генетические факторы риска - скажем, БАС - влияют на экспрессию HERVs», - объясняет Пауэлл. После проведения множества статистических тестов оказалось, что ни болезнь Альцгеймера, ни болезнь Паркинсона, связанные с генетическими вариантами, не оказывают сильного влияния на экспрессию HERV. Однако генетические варианты РС были достоверно связаны со снижением экспрессии HERV под названием ERVLE_1p36.32a, а варианты БАС были связаны со снижением экспрессии MER61_12q14.2.
«Похоже, что снижение регуляции HERV связано с восприимчивостью, а значит, повышение регуляции HERV [может быть] связано с защитой», - говорит соавтор исследования Пауэлл. «Итак, что это значит? С моей точки зрения это может означать, что некоторые из этих вирусных генов эволюционировали, чтобы играть действительно важную роль в функционировании нашего мозга». Эта идея не так уж невероятна, как может показаться на первый взгляд: несколько исследований уже показали, что млекопитающие могут задействовать эндогенные ретровирусы для выполнения адаптивных функций, включая формирование плаценты и регуляцию экспрессии генов во время беременности. В настоящее время функции HERV, ассоциированных с РС и БАС, остаются неизвестными, хотя анализ их совместной экспрессии с другими генами позволяет предположить их участие в процессах, связанных с гомофильной клеточной адгезией, при которой молекула клеточной поверхности связывается с молекулой того же типа на другой клетке.
Кристофер Пауэр, изучающий вирусы и нервную систему в Университете Альберты и не принимавший участия в исследовании, назвал его впечатляющим биоинформационным подходом к изучению ассоциаций между HERVs и различными нейродегенеративными заболеваниями. Однако он отметил, что исследование оставляет без ответа многие практические вопросы. Например, он заметил, что функция, выявленная в результате анализа коэкспрессии - гомофильная клеточная адгезия - довольно расплывчата и поэтому может дать ограниченное представление о процессах заболевания. Пауэр отметил, что для подтверждения ассоциаций, наблюдаемых в данном исследовании, потребуются дальнейшие эксперименты. «В целом, это важная работа», - отметил он. «Но, похоже, есть несколько вопросов, которые остаются неясными. Я думаю, что это еще один стимул для изучения роли HERVs».
Пауэлл согласен с тем, что в настоящее время научное понимание того, что делает большинство HERVs, относительно невелико, но ему не терпится погрузиться в эти тайны. «Если мы сможем использовать этот [подход] для определения HERV, которые являются факторами риска для различных расстройств или заболеваний, тогда мы сможем изучить, что делают эти HERV», - говорит он. «Мы хотим изучить их на более детальном уровне - мы знаем, что они экспрессируются в мозге, но какие типы клеток важны? Как манипуляции с этими HERV влияют на развитие или старение нейронов или глиальных клеток, или любых других клеток, которые могут быть затронуты? Изучить функции - вот следующий приоритет».
