Мутация, блокирующая гонорею, также защищает от болезни АльцгеймераМутация, блокирующая гонорею, также защищает от болезни Альцгеймера
В последние годы ученые выявили различные естественные мутации в геноме человека, которые защищают от болезни Альцгеймера.
Недавно, в исследовании, опубликованном в журнале Molecular Biology and Evolution, ученые объяснили, как один из таких вариантов гена изначально возник для защиты от другого типа угрозы - гонореи.
Согласно статье, мутантная форма иммунного рецептора, встречающаяся примерно у одной пятой людей, помогает иммунной системе обнаружить Neisseria gonorrhoeae. Обычно лейкоциты, в частности моноциты и макрофаги, используют рецептор CD33, чтобы отличать клетки хозяина от нежелательных патогенов, вторгающихся в организм. Когда CD33 связывается с сиаловыми кислотами - сахарами, которые покрывают мембраны клеток-хозяев, действуя как молекулярный идентификатор, - иммунные клетки распознают эти клетки и не дают иммунной системе начать атаку.
Но "бактерии экспрессируют сиаловую кислоту, чтобы обмануть иммунную систему человека", - рассказывает Аджит Варки, молекулярный биолог из Калифорнийского университета, соавтор исследования. Чтобы перемещаться по организму незамеченными, N. gonorrhoeae покрывают себя молекулами сиаловой кислоты. Когда иммунные клетки связываются с сахарной оболочкой, они ошибочно идентифицируют патоген как клетку-хозяина, позволяя ему остаться безнаказанным.
Наши клетки синтезируют две формы CD33: полноразмерную версию и мутировавшую, неактивную форму, в которой отсутствует участок связывания сахара. Клетки с определенной точечной мутацией, отличающейся одним измененным нуклеотидом, производят большее количество мутантного CD33, что снижает способность иммунной системы распознавать сиаловые кислоты. В результате мутировавшие иммунные клетки способны разглядеть маскировку гонореи и начать атаку. Эта же мутация, как обнаружили исследователи, приводит к сходному механизму в мозге, который защищает нервную ткань от болезни Альцгеймера.
Подобно тому, как измененный рецептор помогает иммунной системе нацелиться на N. gonorrhoeae в других частях тела, он также помогает мозгу очищать поврежденные клетки и амилоидные бляшки, связанные с болезнью Альцгеймера. Микроглия - иммунные клетки, патрулирующие мозг, - игнорируют токсичные амилоидные бляшки, когда взаимодействуют с сиаловыми кислотами. Но у людей с вариантом CD33 это взаимодействие утрачивается, что позволяет микроглии очищать амилоидные агрегаты.
Уровень CD33 определяет, "будут ли микроглиальные клетки доктором Джекилом или мистером Хайдом", - говорит Рудольф Э. Танзи, невролог из Гарвардского университета, не принимавший участия в исследовании. "Будут ли они очищать амилоид, пока вы спите, или они перестанут это делать и, что еще хуже, вызовут воспаление, которое приведет к гибели клеток и болезни Альцгеймера?".
Чтобы определить, насколько эффективно возбудители гонореи связываются с вариантами CD33, сотрудники Варки смешали флуоресцентно меченные N. gonorrhoeae с 15 вариантами рецептора, которые несут в себе различные мутации, приобретенные с тех пор, как люди произошли от шимпанзе. Мутантные рецепторы были зафиксированы на многолуночном планшете, и сила взаимодействия патогена и рецептора определялась путем измерения флуоресцентного сигнала, испускаемого каждой лункой. В то время как бактерии успешно взаимодействовали с нормальным CD33 и многими другими мутантами, они были неспособны связываться с нейропротекторным рецептором. Другая группа патогенов, стрептококки группы В, вызывающие менингит и пневмонию, связывались с мутировавшим рецептором очень слабо, что позволяет предположить, что другие патогены используют аналогичные стратегии иммунного уклонения на основе сиаловых кислот. Учитывая то, как CD33 влияет на иммунные клетки мозга, "неудивительно, что CD33 эволюционировал именно так, как показано в статье", - отмечает Танзи.
Хотя ученые уже знали о роли CD33 при болезни Альцгеймера и о концепции патогенного иммунного уклонения, данная работа является первой, связавшей эти две концепции. В ней показано, как адаптация иммунной системы к борьбе с инфекцией позволяет обеспечить безопасность, говорит Рональд Шнаар, фармаколог и нейробиолог из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса, который не принимал участия в работе. "Это вполне осуществимая модель", - добавляет он.
Далее исследователи попытались проследить эволюцию защитного аллеля и определить, когда появилась мутантная форма, сравнив сиквенс белка CD33 у Homo sapiens и неандертальцев и денисовцев. Они сравнили восемь древних геномов из общедоступных баз данных ДНК, полученных из окаменелых фрагментов костей, с 1 000 геномов современных людей. В отличие от современных людей, все геномы неандертальцев и денисовцев содержали ген, кодирующий CD33, с неповрежденным сайтом связывания, что говорит о том, что мутация возникла после того, как мы разошлись с нашими предками.
Авторы исследования предполагают, что эволюция могла воздействовать на мутировавший рецептор дважды: сначала для борьбы с инфекцией, а затем для защиты от болезни Альцгеймера. "Отбор после завершения размножения противоречит стандартной догме эволюционной биологии", - говорит Варки. И все же ученые за несколько лет обнаружили множество генетических вариантов, связанных со здоровым старением, которые, похоже, не дают репродуктивных преимуществ, более близких к естественному отбору. Вариации в гене AGT, например, снижают риск высокого кровяного давления, а защитная версия PON1 защищает от атеросклероза.
Гены, благоприятные для пожилых людей, часто используются в качестве доказательства эволюционной теории, согласно которой женщины живут дольше, чтобы помогать в воспитании детей, повышая шансы на то, что их внуки переживут раннее детство. Она часто используется для объяснения того, почему, в отличие от большинства видов, продолжительность жизни самок человека выходит далеко за пределы репродуктивного возраста. CD33 и другие защитные варианты, которые предотвращают нейродегенерацию или другие состояния здоровья, связанные со старением, могли позволить женщинам оказывать большее влияние на выживание группы, говорит Варки.
И за это, похоже, мы должны благодарить гонорею.
