После транскрипции молекулы РНК могут подвергаться модификациям.
Например, нуклеотиды могут быть вставлены, удалены или изменены. Одной из наиболее распространенных модификаций, которая, как показывают новые исследования, играет важную роль в возникновении воспалительных заболеваний, является превращение нуклеотида аденозина в инозин внутри двухцепочечной РНК.
Исследование, опубликованное 3 августа в журнале Nature, показывает, что генетические варианты, которые ослабляют эту специфическую модификацию, связаны с повышенным риском аутоиммунных и иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, таких как псориаз, воспалительные заболевания кишечника и диабет первого типа. Авторы предполагают, что сенсорный белок, вероятно, принимает эти менее отредактированные РНК за чужеродные молекулы, вызывая воспалительную реакцию.
"Я думаю, что это действительно большой прорыв", - говорит Мэри А. О'Коннелл, молекулярный биолог из Центрально-Европейского технологического института при Университете Масарика в Чехии, которая не участвовала в данном исследовании, но ранее сотрудничала с некоторыми из авторов. Она добавляет, что считает "действительно поразительным", насколько важным для воспалительных заболеваний оказывается редактирование РНК по сравнению с экспрессией генов или сплайсингом.
Превращение аденозина в инозин катализируется ферментами аденозиндезаминазы, действующими на РНК (ADAR). Связываясь с двухцепочечной РНК и преобразуя выбранный нуклеотид, фермент изменяет пары оснований в РНК, тем самым изменяя и ее конформацию. В 2015 году ученые продемонстрировали, насколько важен этот процесс для здоровья: мыши-мутанты с дефицитом ADAR умирали еще до рождения. Однако смертельный исход удалось предотвратить, удалив другой белок, MDA5, бдительную молекулу, которая распознает чужеродных захватчиков по их двухцепочечной РНК и запускает воспалительный ответ. Эти предыдущие результаты показали, что ADAR-зависимое редактирование РНК аденозина в инозин необходимо для того, чтобы не привлекать внимание MDA5.
Последующие исследования показали, что мутации, влияющие на способность ADAR к редактированию или повышающие чувствительность сенсора MDA5, могут привести к редким аутоиммунным заболеваниям, таким как синдром Айкарди-Гуттьереса и другим неврологическим патологиям у человека. Однако такие мутации "встречаются очень редко", - говорит генетик из Стэнфордского университета Джин Билли Ли, один из авторов нового исследования, а также статьи 2015 года. Но, по его словам, он и его коллеги задались вопросом: "Что происходит со многими из этих двухцепочечных РНК, которые, возможно, не редактируются должным образом?" - могут ли недостатки редактирования, не связанные с известными мутациями белков, быть причиной более распространенных заболеваний?
Чтобы проверить свою гипотезу, Ли и его коллеги сначала определили генетические варианты, которые влияют на редактирование РНК. Для этого они проанализировали геномные и генетические экспрессионные данные посмертных образцов различных тканей, взятых у 838 человеческих доноров, информация о которых хранится в каталоге Genotype-Tissue Expression (GTEx). Компьютерный анализ этих вариантов показал, что они влияют на прочность связывания между ADAR и РНК. Далее группа проанализировала, присутствуют ли эти варианты в значительном количестве в регионах генома, которые ранее были зарегистрированы в широкогеномных ассоциативных исследованиях с повышенным риском развития определенных заболеваний.
Это показало, что генетические варианты, связанные со снижением редактирования РНК, часто встречаются среди вариантов, ранее ассоциированных с различными аутоиммунными или иммунными заболеваниями, такими как волчанка, рассеянный склероз и ишемическая болезнь сердца. Варианты, влияющие на редактирование РНК, оказались сильнее связаны с этими заболеваниями по сравнению с вариантами, влияющими на экспрессию генов или сплайсинг, которые также ассоциируются с иммунными заболеваниями. Более того, влияние вариантов редактирования РНК было явно направленным: они ассоциировались с пониженным, а не повышенным уровнем редактирования, что подкрепляет идею о том, что недостаток ADAR-опосредованного редактирования вредит здоровью.
Главным достижением авторов было установление связи между вариантами редактирования РНК и иммунными и распространенными воспалительными заболеваниями, говорит И Синь, специалист по вычислительной биологии из Детской больницы Филадельфии, который не принимал участия в этом исследовании. Но помимо этого, они представили "действительно интересный механизм" для объяснения такой связи, говорит он.
О'Коннелл добавляет, что эти выводы могут иметь серьезные клинические последствия в будущем. Если мы теперь знаем, что редактирование РНК имеет большое значение, говорит она, то, вероятно, будет не так сложно разработать клинические тесты для определения уровня редактирования РНК. Понимание уязвимости человека на основе такой информации может помочь врачам предотвратить или контролировать воспаление, отмечает она.
Ли, который является соучредителем биотехнологической компании AIRNA Bio, консультантом компании Risen Pharma и зарегистрировал патент на метод прогнозирования содержания двухцепочечных РНК, говорит, что эти результаты позволяют предположить, что "у некоторой группы пациентов воспаление может быть вызвано недостаточным редактированием многих двухцепочечных РНК". Он добавляет, что сейчас он и его коллеги пытаются определить, возможно ли "изменить этот механизм" и, как следствие, лечить эти распространенные заболевания.
