В статье, опубликованной недавно в журнале Molecular Cell, обсуждаются результаты исследования, которые показали, что протеинфосфатаза тройной специфичности (ptpB), секретируемая Mycobacterium tuberculosis, подавляет пироптоз и высвобождение цитокинов макрофагами, что позволяет M. tuberculosis подавлять иммунный ответ.
Эволюция M. tuberculosis в организме млекопитающих привела к отбору генов, кодирующих эффекторные белки с эукариотоподобными функциональными доменами. PtpB - один из таких белков, который ингибирует нуклеотидный домен олигомеризации (NOD)-подобные рецепторы (NLRs) и воспалительный механизм AIM2, оба из которых необходимы для иммунного ответа, вызванного инфекцией, у млекопитающих.
И NLRs и AIM2 участвуют в секреции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1β (IL-1β), и инициируют гибель воспалительных клеток. Расщепление N-концевых фрагментов газдермина D образует мембранные поры и высвобождает медиаторы воспаления во время пироптоза, формы гибели воспалительных клеток. PtpB ингибирует образование пор газдермина D, предотвращая пироптоз и высвобождение цитокинов.
В экспериментах на мышах с мутировавшим в ptpB M. tuberculosis, у которых было отменено связывание убиквитина (убиквитин - небольшой консервативный белок эукариот, участвующий в регуляции процессов внутриклеточной деградации других белков, а также в модификации их функций - прим.перев.), наблюдалась повышенная воспалительная реакция против M. tuberculosis. Более того, в бронхоальвеолярной жидкости этих мышей были обнаружены повышенные уровни воспалительных цитокинов, таких как IL-18, IL-1β и интерферон-гамма (IFNγ), а в селезенке и легких наблюдалась меньшая бактериальная нагрузка. Эксперименты с мышами, нокаутированными по газдермину D (белок, опосредующий процесс пироптоза - прим.перев.) не показали аналогичных результатов или характерных легочных гранулематозных поражений при туберкулезной инфекции.
Исследование показало, что высвобождение воспалительных цитокинов приводит к образованию гранулематозных поражений, которые представляют собой скопление фагоцитов, лимфоцитов, моноцитов и плазматических клеток, а также эпителиальных клеток. Они образуются, когда иммунные клетки пытаются поглотить внутриклеточные бактерии M. tuberculosis, чтобы ограничить инфекцию. Ранее, исследования шигелл показали, что газдермин D является важной мишенью для патогенов и требует дальнейшего изучения. Связывание ptpB с убиквитином и последующие конформационные изменения могут влиять на врожденный иммунитет. PtpB является компонентом вакцины БЦЖ против туберкулеза и результаты исследования могут быть использованы для дальнейшего совершенствования вакцин.
Таким образом, эти данные показали, что эффекторный белок ptpB, секретируемый M. tuberculosis, связывается с убиквитином в клетках хозяина и дефосфорилирует фосфатидилинозитолы, ингибируя расщепление N-конца газдермина D. Это предотвращает пироптоз и секрецию провоспалительных цитокинов, позволяя M. tuberculosis избежать действия иммунной системы хозяина. Полученные данные проливают свет на механизмы с помощью которых туберкулез инфицирует хозяина.
