Вводимые через нос, назальные вакцины особенно привлекательны из-за отсутствия игл.
Но у них есть и другие преимущества, в том числе способность вызывать иммунные реакции против респираторных патогенов в месте инфицирования, в дополнение к системным реакциям, вызываемым традиционными вакцинами. Иммунологический потенциал назальных вакцин побудил ученых разработать инновационные препараты, нацеленные на широкий спектр патогенных микроорганизмов. Однако для того, чтобы эти вакцины попали из лаборатории в носовые полости людей, необходимо преодолеть барьеры — как в носу, так и за его пределами.
Зачем нужны назальные вакцины? Когда мы вдыхаем такие патогены, как SARS-CoV-2 или грипп, вирус поражает клетки, выстилающие слизистые оболочки, которые простираются от носа до легких. Несмотря на то, что иммунные клетки, живущие в слизистой оболочке носа/дыхательных путей, первыми противостоят захватчику, они находятся вне сферы действия традиционных вакцин, которые “обучают” иммунные клетки распознавать данный патоген и реагировать на него.
Когда вакцина вводится в мышцу руки, как это происходит в большинстве случаев, специализированные клетки врожденного иммунитета переносят вакцинный антиген в лимфатический узел. Там антиген поступает в клетки адаптивного иммунитета (В- и Т-клетки) и активирует их, настраивая на борьбу с данным патогеном. Во время инфицирования клетки и антитела перемещаются из лимфатического узла в очаг инфекции, чтобы уничтожить возбудителя. Этот ответ отлично подходит для ограничения тяжести заболевания, хотя он зависит от перемещения клеток по кровеносным сосудам организма. Другими словами, для его развития требуется некоторое время.
Интраназальные вакцины стимулируют клеточную реакцию и выработку антител непосредственно в очаге инфекции. Если вирус попадает на слизистую оболочку носа, иммунным клеткам не нужно отправляться к месту заражения — они уже находятся там. Эти "воины-резиденты" быстро мобилизуются для борьбы с захватчиком. Такая защита слизистой оболочки распространяется вдоль слизистой оболочки дыхательных путей в легкие.
Примечательно, что назальные вакцины по-прежнему стимулируют системный иммунитет через лимфатические узлы, но в дополнение к этому стимулируют и локальную реакцию слизистых оболочек. Эта двойная помощь иммунитету помогает снизить тяжесть заболевания и потенциально может остановить инфекцию на ее пути. Таким образом, это может также предотвратить передачу вируса — то, с чем традиционные вакцины справляются не очень хорошо, но что имеет важное значение для борьбы с распространением респираторных инфекций.
Несмотря на свой потенциал, назальных вакцин по-прежнему мало. Так, в США существует только 1 назальная вакцина, одобренная Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), — живая аттенуированная вакцина против гриппа FluMist. В дополнение к сезонному гриппу, во всем мире разрабатываются вакцины против различных патогенов, включая респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и H5N1. В условиях пандемии COVID-19 особое внимание уделяется вакцинам, обеспечивающим защиту от SARS-CoV-2. Назальные вакцины против COVID-19 были одобрены в Индии, России, Китае и Иране на основании экстренных лицензий; различные кандидаты также находятся на стадии доклинической разработки или проходят клинические испытания с обнадеживающими результатами.
Например, исследование, проведенное на хомяках, показало, что иммунизация назальной вакциной с вектором аденовируса шимпанзе (вирус, заражающий шимпанзе, сконструирован таким образом, чтобы переносить генетический материал SARS-CoV-2, не вызывая заболевания у людей) предотвращала последовательную передачу вируса невакцинированным хомякам. В другой вакцине используется вирус парагриппа 5—го типа (PIV5), который поражает различные виды животных, хотя и не связан с заболеванием человека, для доставки спайкового белка SARS—CoV-2 к слизистой оболочке носа. В ходе первого этапа испытаний этой вакцины (CVXGA1) были выявлены реакции как со стороны слизистых оболочек, так и со стороны других систем организма у лиц в возрасте от 12 до 53 лет. Исследователи набирают участников для проведения второго этапа испытаний, чтобы дополнительно оценить безопасность и относительную эффективность вакцины.
Хотя введение назальной вакцины может быть простым делом, разработать ее непросто. Отчасти проблема заключается в том, что нос изобилует препятствиями, предназначенными для проникновения инородных тел. Эпителиальные клетки слизистой оболочки покрыты слизью и ресничками, которые удаляют частицы, в том числе вакцинные антигены, из полости носа. Носовые выделения также содержат молекулы, которые могут разбавлять и разрушать компоненты вакцины.
Эти барьеры не являются герметичными; частицы могут проникать сквозь них и часто проникают. Иммунная система слизистой оболочки не может реагировать на каждую частицу, попадающуюся на ее пути, без риска существенного повреждения тканей организма. Как таковая, иммунная систем пребывает в основном в толерантном состоянии, вступая в действие только при обнаружении явных признаков опасности, таких как сигналы от вторгшихся микробов или поврежденных клеток. Ключевым моментом является разработка вакцины, которая преодолевает этот порог и вызывает защитную реакцию. В этом могут помочь адъюванты — соединения, повышающие иммунитет, добавляемые в некоторые вакцины. Однако при применении назальных вакцин такие добавки должны быть тщательно продуманы.
Носовые проходы соединяются с мозгом через обонятельную луковицу. Следовательно, возможно, что вакцинные антигены или адъюванты могут попадать в мозг и влиять на функцию нейронов. Единственным подтвержденным примером этого была назальная вакцина против гриппа, лицензированная в Швейцарии в 2000 году, в которой в качестве адъюванта использовался термолабильный энтеротоксин Escherichia coli. Вакцина была изъята с рынка после того, как ее применение сопровождалось повышенным риском лицевого паралича. Обеспечение безопасности назальных вакцин является первостепенным приоритетом при их разработке.
Иногда иммунный ответ может снижать эффективность назальных вакцин. Например, несмотря на преимущества назальных вакцин, защита, обеспечиваемая вакциной FluMist, в целом сравнима с обычными прививками от гриппа. Одной из причин этого может быть то, что уже существующий иммунитет к гриппу нейтрализует ослабленные вирусы вакцины в носу, прежде чем они смогут радикально повысить иммунитет. Эффективность как вакцины FluMist, так и обычных прививок от гриппа также зависит от возраста/групп риска, а также от того, соответствуют ли вирусы в вакцине циркулирующим штаммам гриппа. Таким образом, то, как вакцина работает “в реальном мире”, представляет собой сочетание факторов, связанных с вирусом, составом вакцины и реакцией организма-носителя; обеспечение их совместной работы является ключевой задачей при разработке вакцины.
Тем не менее, трудности, связанные с созданием назальных вакцин, также приводят к появлению инновационных решений. Исследователи изучают различные векторы вакцин, их типы (например, мРНК), адъюванты и системы доставки, которые преодолевают барьеры, создаваемые назальными вакцинами, для активизации иммунитета. К ним относятся такие разработки, как полимерные наногели с антигенами, которые прилипают к слизистой оболочке носа, где затем высвобождают свой антигенный груз. В недавнем исследовании вакцина на основе наногеля, содержащая поверхностный белок RSV, предотвращала вирусную инвазию как верхних, так и нижних дыхательных путей у крыс.
Дополнительные исследования проливают свет на все тонкости иммунного ответа слизистой оболочки, включая отслеживание того, как клетки реагируют после вакцинации, чтобы лучше усовершенствовать технологию создания назальных вакцин. В связи с этим исследования, посвященные вакцинам против COVID-19, показывают, что первичная иммунизация с помощью стандартного укола с последующим введением вакцины в нос (известный как метод “прайм-энд-спайк”) может быть полезна для укрепления защитных сил слизистой оболочки и обеспечения длительной защиты от SARS-CoV-2. Это полезная информация, учитывая, что большинство людей, вакцинированных против COVID-19, были вакцинированы внутримышечно; добавление назальных вакцин к общей картине может восполнить пробел в иммунитете слизистых оболочек, отсутствующий у стандартных вакцин. Такой же подход может обеспечить превосходную защиту и от других респираторных патогенов, таких как RSV или грипп.
Попадут ли новые назальные вакцины на рынок, зависит и от того, насколько хорошо они справятся со сложными процессами регулирования, которые определяют, какие кандидаты продвигаются вперед, а какие остаются позади. В конечном счете, несмотря на то, что наука, стоящая за новыми назальными вакцинами, сильна, как и потребность в них, их судьба может зависеть не столько от научной изобретательности, сколько от регулирующих их попадание к людям государственных учреждений.
