Ученые из Оксфордского института антимикробных исследований Ineos (IOI) разработали новый метод скрининга для борьбы с бактериальной резистентностью к антибиотикам класса тетрациклинов.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Chemical Science и полученные с помощью этого метода, являются отправной точкой для разработки новых препаратов для лечения лекарственно-устойчивых инфекций.
Тетрациклины являются одними из наиболее широко используемых антибиотиков для лечения инфекций дыхательных путей, заболеваний, передающихся половым путем, и инфекций мочевыводящих путей. Тетрациклины также используются в качестве стимуляторов роста в животноводстве. Однако бактерии становятся устойчивыми к тетрациклиновым антибиотикам, вырабатывая фермент под названием Tet(X). Этот фермент разрушает тетрациклиновые антибиотики, делая их неэффективными.
Одна из действенных стратегий восстановления активности антибиотика - использование комбинированной терапии для борьбы с механизмами бактериальной резистентности. Комбинированная антибиотикотерапия включает в себя антибиотик и ингибитор. Ингибитор не позволяет бактериальным ферментам, таким как Tet(X), расщеплять антибиотик до того, как он начнет действовать на инфекцию. Ученые из IOI разработали флуоресцентный тетрациклиновый зонд, который может связываться с Tet(X). Когда зонд связывается с ферментом, можно измерить изменение интенсивности флуоресценции, излучаемой зондом. Молекулы, действующие как ингибиторы Tet(X), вытесняют зонд из фермента, что приводит к изменению флуоресцентного сигнала. Измеряя изменения флуоресценции, исследователи могут отсеивать большие объемы соединений, чтобы быстро и надежно выявить те, которые проявляют перспективную ингибирующую активность против Tet(X).
Используя новый эксперимент, ученые проанализировали тысячи существующих лекарств и выявили шесть перспективных ингибиторов Tet(X), включая молекулы, уже используемые в качестве антипсихотиков, противомалярийных препаратов и средств для улучшения моторики кишечника. С помощью рентгеновской кристаллографии было установлено, что антипсихотик трифлуоперазин, его химический родственник прохлорперазин и агонист серотониновых рецепторов тегасерод связываются в активном сайте Tet(X). Кристаллография позволила исследователям рассмотреть трехмерную структуру Tet(X) со связанными ингибиторами, чтобы понять, как они блокируют фермент от разрушения тетрациклинов. Это может послужить основой для разработки новых ингибиторов.
Старший автор статьи Кристофер Шофилд отмечает: «Глобальный рост резистентности к Tet(X) грозит подорвать эффективность антибиотиков. Сочетание этих антибиотиков с ингибиторами, блокирующими деградацию ферментов, необходимо для защиты этих препаратов. Это стратегия, которая была чрезвычайно успешной в отношении пенициллиновых антибиотиков, например аугментина, но не была принята в отношении других классов антибиотиков. Мы нашли перспективные соединения и разработали надежную аналитическую платформу для ускорения разработки ингибиторов тетрациклина, заложив основу для создания комбинированных препаратов следующего поколения. Разработанный нами флуоресцентный зонд помог нам обнаружить уже существующие лекарственные средства, такие как антипсихотики и противомалярийные препараты, которые могут быть использованы для защиты тетрациклиновых антибиотиков. Кристаллические структуры также показали, как эти соединения фиксируются на Tet(X), открывая новые стратегии дизайна. Теперь мы будем работать над усовершенствованием этих молекул с конечной целью создания новой комбинированной терапии, которая может быть использована в клинических условиях».
