Чрезмерное использование антибиотиков широкого спектра действия является одной из основных причин глобального кризиса антибиотикорезистентности, однако для большинства бактериальных патогенов по-прежнему недоступны более селективные методы лечения.
Основной движущей силой резистентности является интенсивное использование антибиотиков широкого спектра действия, которые вызывают устойчивость не только у целевого патогена, но и у широкого спектра микроорганизмов, подвергающихся воздействию. Критически важно, что, нарушая комменсальные и экологические микробные сообщества, эти препараты широкого спектра действия могут также нанести ущерб здоровью человека и экосистемам. Очевидно, что существует острая необходимость в разработке более селективных и эффективных альтернатив лечения, особенно для тех патогенов на которые приходится значительное мировое потребление антибиотиков.
Ярким примером является Chlamydia trachomatis, самый распространенный в мире бактериальный возбудитель инфекций, передающихся половым путем (ИППП), ответственный за более чем 130 миллионов случаев ежегодно. Хламидийные ИППП могут вызывать серьезные осложнения и долгосрочные последствия, такие как воспалительные заболевания органов малого таза, бесплодие и осложнения беременности, а также считаются фактором риска развития рака шейки матки и яичников. C. trachomatis также вызывает трахому - разрушительное заболевание глаз, приводящее к слепоте. Более того, близкородственные виды Chlamydia spp. также оказывают значительное медицинское и ветеринарное воздействие.
При отсутствии эффективных вакцин и селективной терапии современное клиническое лечение C. trachomatis основывается на использовании антибиотиков широкого действия.Наиболее часто используемые в клинической практике антибиотики, доксициклин и азитромицин, особенно разрушительно действуют на микробиоту кишечника человека, а их применение в противохламидийной терапии усиливает развитие резистентности у патогенов-попутчиков. В то же время частота неудач в лечении хламидийных ИППП достигает 5-23%.
Разработка терапевтических средств, избирательно воздействующих на Chlamydia spp., представляется вполне осуществимой, если учесть уникальную биологию этих бактерий, которые образуют филогенетически отдельную группу микробов, причем все их представители ведут строго ассоциированный с хозяином и облигатный внутриклеточный образ жизни. Внутри клеток хозяина бактерии живут в закрытых мембраной вакуолях, называемых включениями, вступают в высокоспецифичные взаимодействия между хозяином и патогеном и претерпевают сложные изменения в развитии. В частности, инфекционная форма бактерий, элементарное тело (ЭТ), вторгается в клетку хозяина, а затем дифференцируется в ретикулярное тело (РТ), репликативную форму, которая размножается внутри включения. В конце концов РТ дифференцируются обратно в ЭТ, которые высвобождаются в результате лизиса клетки-хозяина или экструзии включения примерно через 48-72 часа после заражения, что позволяет распространить инфекцию на другие клетки.
Учитывая адаптацию к внутриклеточной нише, Chlamydia spp. имеют крайне ограниченные метаболические возможности и поэтому зависят от многочисленных метаболитов, поставляемых клетками хозяина. В целом, такая отличительная биология и сильная зависимость от клеток хозяина должны открывать широкие возможности для избирательного воздействия на уникальные черты или механизмы вирулентности патогена без нанесения побочного ущерба. Однако разработка терапевтических препаратов такого узкого спектра действия пока не достигнута, отчасти потому, что наше понимание механизмов взаимодействия хламидий с хозяином остается недостаточным, несмотря на недавние успехи, достигнутые благодаря появлению новых инструментов, позволяющих проводить молекулярно-генетические манипуляции с C. trachomatis.
Для выявления молекулярных мишеней, пригодных для разработки селективных антихламидийных препаратов, исследователи из Университета Умео (Швеция) решили применить целевой диагностический подход, который объединил экспериментальный и виртуальный скрининг больших библиотек малых лекарственных молекул, а затем углубленный анализ молекул-кандидатов с определением их потенции, токсичности, селективности, взаимодействия и способа действия.
В статье, опубликованной в журнале PLOS Biology, авторы сообщили об идентификации многочисленных мощных селективных антихламидийных препаратов, которые по химическому составу отличаются от известных в настоящее время антибиотиков. Авторы также определили, что самый мощный селективный антихламидийный препарат является ковалентным ингибитором хламидийного фермента FabH, что подчеркивает уникальные особенности этого фермента, инициирующего биосинтез жирных кислот, и позволяет осуществлять селективное терапевтическое воздействие.
В будущем, обнаруженные молекулы могут послужить не только инструментами для изменения нашего понимания патогенеза хламидий, но и химическими отправными точками для разработки более эффективных терапевтических средств, которые крайне необходимы для этой сложной с медицинской точки зрения и распространенной группы бактериальных патогенов.
