Новое исследование опровергает давнее предположение о том, как мРНК вакцины вырабатывают иммунитет, и показывает, что определенные неиммунные клетки могут определять эффективность вакцины.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Biotechnology, также представляет мощную и универсальную технологию контроля экспрессии мРНК вакцин, которая, как демонстрируют исследователи, может повысить эффективность мРНК-вакцин против рака в доклинических исследованиях лимфомы. Статья называется "Иммунитет от вакцинной мРНК усиливается за счет детаргетинга гепатоцитов и не зависит от экспрессии дендритных клеток". Полученные результаты обеспечивают новую основу для разработки мРНК-вакцин и мРНК-терапии, что имеет непосредственное значение для иммунотерапии рака, создания вакцин против инфекционных заболеваний и методов редактирования генов.
"Это исследование коренным образом меняет наше представление о том, как работают вакцины с использованием мРНК", - говорит старший автор исследования Брайан Д. Браун. "В течение многих лет ученые предполагали, что попадание мРНК в дендритные клетки, иммунные клетки, которые активируют Т-лимфоциты, имеет важное значение. Мы показываем, что это не так. Эти клетки по-прежнему важны, но доставка мРНК к ним не требуется". Авторы исследования обнаружили, что неиммунные клетки, в частности мышечные клетки и клетки печени, могут играть определенную роль в формировании иммунного ответа. Мышечные клетки могут усиливать иммунитет, в то время как клетки печени могут его подавлять. Важно отметить, что исследователи используют новую технологию для контроля того, какие клетки экспрессируют вакцину, что позволяет им усиливать или ослаблять иммунитет с помощью мРНК. Это может помочь сделать вакцины более эффективными для лечения рака или, в качестве альтернативы, найти способ использовать мРНК для подавления иммунных реакций при лечении аутоиммунных заболеваний.
Вакцины на основе мРНК, наиболее известные своей ролью в борьбе с COVID-19, передают генетические инструкции, которые позволяют клеткам вырабатывать белок-мишень, который, в свою очередь, запускает иммунный ответ. Когда мРНК вводится в организм, как иммунные, так и неиммунные клетки могут воспринимать и экспрессировать мРНК. До сих пор влияние экспрессии мРНК в неиммунных клетках было плохо изучено. Чтобы восполнить этот пробел, исследователи использовали технологию, позволяющую точно контролировать уровень экспрессии мРНК в организме. Включив в мРНК короткие последовательности, известные как сайты-мишени микроРНК, ученые смогли избирательно "выключать" экспрессию мРНК в определенных типах клеток, включая дендритные клетки, гепатоциты (клетки печени) и мышечные клетки.
Используя сайты-мишени для микроРНК, исследователи сделали удивительное открытие: экспрессия мРНК в дендритных клетках и других иммунных клетках не требуется для генерации сильных Т-клеточных реакций, в том числе против антигенов SARS-CoV-2. "Это было неожиданно", - рассказал Браун. "Это говорит нам о том, что другие клетки вырабатывают вакцинный антиген и передают его иммунной системе. Известно, что этот процесс, называемый перекрестной презентацией, является ключевым для традиционных вакцин. Теперь мы знаем, что это также важно для вакцин с мРНК, и это меняет наше представление об их дизайне".
Еще одним примечательным и неожиданным открытием в ходе исследования стала роль различных типов неиммунных клеток в вакцинации с помощью мРНК. Ученые обнаружили, что при отключении экспрессии мРНК в мышечных волокнах реакция Т-клеток снижалась. Напротив, когда экспрессия мРНК в гепатоцитах была отключена, реакция Т-клеток усиливалась. Эти результаты демонстрируют, что эти неиммунные клетки вносят свой вклад в иммунитет при вакцинации с помощью мРНК, о чем не было известно. "Мы обнаружили, что гепатоциты активно подавляют иммунный ответ на вакцины с мРНК", - отметил Браун. "Это примечательно, потому что гепатоциты могут поглощать большое количество мРНК, особенно при внутривенном введении. Мы обнаружили, что для вакцин не требуется экспрессия в гепатоцитах. Однако для мРНК-терапии экспрессия гепатоцитов может быть полезной, поскольку она может помочь предотвратить невосприимчивость к белку, кодируемому мРНК".
Результаты были особенно заметны на моделях рака. У мышей с лимфомой вакцина с использованием мРНК, разработанная для предотвращения экспрессии гепатоцитов, привела к снижению опухолевой нагрузки более чем на 50%. Это произошло потому, что вакцина, подавляющая действие гепатоцитов, стимулировала рост количества Т-клеток-киллеров, больше чем традиционная вакцина с использованием мРНК. "Эти результаты показывают, что мы можем сделать противораковые вакцины с мРНК более эффективными, просто контролируя экспрессию антигена, кодируемого мРНК", - считает Браун. "Это новый рычаг для улучшения иммунотерапии".
Исследование также показало, что подавление мРНК в гепатоцитах снижает гибель гепатоцитов, когда мРНК используется для стимуляции уже существующих Т-клеток, что является важным открытием для терапии, включающей редактирование генов или CAR-T-клетки. "Вакцины на основе мРНК уже сейчас очень безопасны", - говорит Браун. "Эта работа показывает, что мы можем сделать их еще более безопасными и эффективными, точно контролируя их действие". Помимо инфекционных заболеваний и рака, полученные результаты могут повлиять на разработку широкого спектра методов лечения на основе мРНК, включая технологию редактирование генов CRISPR, перепрограммирование клеток in vivo и лечение аутоиммунных и генетических заболеваний. "Способность усиливать или ослаблять иммунный ответ невероятно эффективна", - отмечает Браун. "Теперь у нас есть как концептуальная основа, так и практическая технология для этого".
Несмотря на то, что исследование проводилось на животных моделях, исследователи отмечают, что основные иммунные механизмы сохраняются и, вероятно, будут применимы к людям. "Технология мРНК имеет огромное значение для медицины. Мы можем создавать методы лечения, которые ранее были невозможны. Наша работа представляет собой новый свод правил разработки вакцин и терапевтических средств на основе мРНК", - говорит Браун. "Поскольку эта технология продолжает развиваться, понимание и контроль того, где экспрессируется мРНК, будет иметь решающее значение". В дальнейшем исследователи планируют использовать эту технологию для совершенствования методов лечения рака солидных органов с помощью мРНК и использовать полученные результаты для создания вакцин на основе мРНК, которые могут быть использованы для лечения аутоиммунных заболеваний.
