Обходные маневры
Новое исследование показывает, как разновидности вируса SARS-CoV-2 развивают новые способы уклонения от антител и вакцин.
В попытке предсказать будущие эволюционные маневры вируса SARS-CoV-2 исследовательская группа под руководством ученых из Гарвардской медицинской школы выявила несколько вероятных мутаций, которые позволят вирусу уклониться от иммунной защиты, включая естественный иммунитет, приобретенный во время инфекции и выработанный в результате вакцинации, а также лечения с использованием антител. Исследование, опубликованное в журнале Science, было задумано для того, чтобы определить, как SARS-CoV-2 может эволюционировать по мере того, как он продолжает адаптироваться к людям, и тем самым помочь чиновникам и ученым в области здравоохранения подготовиться к будущим мутациям.
И действительно, когда исследование уже было готово к публикации, на сцену вышел Омикрон, и впоследствии было обнаружено, что он содержит несколько мутаций, разрушающих антитела, которые исследователи предсказали. Авторы предупреждают, что результаты исследования не применимы непосредственно к Омикрону, поскольку поведение этого конкретного варианта будет зависеть от взаимодействия его уникального набора мутаций - не менее 30 в белке вирусного шипа - и от того, как он будет конкурировать с другими активными штаммами, циркулирующими в популяциях по всему миру. Тем не менее, по словам ученых, это исследование дает важные подсказки о конкретных проблемных областях, связанных с Омикроном, а также служит ориентиром для других мутаций, которые могут появиться в будущих вариантах.
"Наши результаты свидетельствуют о том, что с Омикроном следует быть очень осторожным, поскольку эти мутации оказались вполне способными уклоняться от моноклональных антител, используемых для лечения вновь инфицированных пациентов, и антител, полученных посредством мРНК-вакцин", - сказал старший автор исследования Джонатан Абрахам. "Наш подход уникален тем, что вместо того, чтобы изучать отдельные мутации антител по отдельности, мы изучали их как часть составных вариантов, содержащих множество одновременных мутаций - мы думали, что именно в этом направлении движется вирус. К сожалению, похоже, так и произошло с Омикроном", - отметил он.
Во многих исследованиях рассматривались механизмы, развившиеся в новых доминирующих штаммах SARS-CoV-2, которые позволяют вирусу противостоять защитной силе антител, предотвращающих инфекцию и серьезные заболевания. Этим летом, вместо того, чтобы ждать, что принесет следующий новый вариант, Абрахам решил установить, как возможные будущие мутации могут повлиять на способность вируса инфицировать клетки и уклоняться от иммунной защиты. Чтобы оценить, как вирус может трансформироваться дальше, исследователи проследили за химической и физической структурой вируса и поискали редкие мутации, обнаруженные у иммунокомпрометированных людей и в глобальной базе данных сиквенсов вируса. В лабораторных исследованиях с использованием неинфекционных вирусоподобных частиц исследователи обнаружили комбинации многочисленных сложных мутаций, которые позволят вирусу инфицировать клетки человека, снижая или нейтрализуя защитную силу антител.
Исследователи сосредоточили внимание на части белка шипа коронавируса, называемой рецептор-связывающим доменом, который вирус использует для закрепления на клетках человека. Большинство антител действуют путем фиксации в одних и тех же местах рецептор-связывающего домена белк спайка вируса, блокируя его проникновение в клетки.
Мутации и эволюция являются нормальной частью естественной истории вируса. Каждый раз, когда создается новая копия вируса, существует вероятность появления ошибки копирования - генетической опечатки. Когда вирус сталкивается с селективным давлением со стороны иммунной системы хозяина, ошибки копирования, которые позволяют вирусу избежать блокировки существующими антителами, дают больше шансов выжить и продолжить репликацию. Мутации, которые позволяют вирусу обойти антитела таким образом, известны как мутации бегства (escape mutations).
Исследователи продемонстрировали, что вирус может развивать большое количество одновременных мутаций бегства, сохраняя при этом способность соединяться с рецепторами, необходимыми ему для заражения человеческой клетки. Группа работала с так называемыми псевдовирусами - лабораторными аналогами вируса, созданными путем объединения безвредных, неинфекционных вирусоподобных частиц с фрагментами спайкового белка SARS-CoV-2, содержащего предполагаемые мутации бегства. Эксперименты показали, что псевдовирусы, содержащие до семи таких мутаций бегства, более устойчивы к нейтрализации терапевтическими антителами и сывороткой реципиентов вакцины с мРНК.
Такой уровень комплексной эволюции не наблюдался в широко распространенных штаммах вируса на тот момент, когда исследователи начали свои эксперименты. Но с появлением варианта Омикрон этот уровень сложных мутаций в рецептор-связывающем домене перестал быть гипотетическим. Дельта-вариант имел только две мутации в рецептор-связывающем домене, псевдовирусы, изученные группой Абрахама, имели до семи мутаций, Омикрон же, по-видимому, имеет пятнадцать, включая несколько специфических мутаций, которые проанализировала группа.
В серии экспериментов исследователи попытались выяснить, как антитела будут связываться с белками шипа, содержащими мутации бегства. Некоторые из мутаций, включая те, которые были обнаружены в Омикроне, позволили псевдовирусам полностью избежать терапевтических антител, включая те, которые присутствуют в коктейле моноклональных антител. Исследователи также нашли одно антитело, которое было способно эффективно нейтрализовать все протестированные варианты. Однако они также отметили, что вирус сможет обойти и это антитело, если в белке спайка произойдет одна мутация, добавляющая молекулу сахара в месте, где антитело связывается с вирусом. Это, по сути, не позволит антителу выполнить свою работу.
Авторы работы отметили, что в редких случаях циркулирующие штаммы SARS-CoV-2 приобретают эту мутацию. Когда это происходит, это, вероятно, результат селективного давления со стороны иммунной системы, считают они. Понимание роли этой редкой мутации, добавили они, имеет решающее значение для того, чтобы лучше подготовиться, прежде чем она появится в составе доминирующих штаммов.
Хотя исследователи не изучали непосредственно способность псевдовируса избегать иммунитета при естественной инфекции, результаты предыдущей работы группы с вариантами, несущими меньшее количество мутаций, позволяют предположить, что эти новые, сильно мутировавшие варианты также будут успешно избегать антитела, приобретенные при естественной инфекции.
В другом эксперименте псевдовирусы подвергались воздействию сыворотки крови людей, получивших мРНК-вакцину. Для некоторых сильно мутировавших вариантов сыворотка крови людей, получивших одну дозу вакцины, полностью утратила способность нейтрализовать вирус. В образцах, взятых у людей, получивших вторую дозу вакцины, вакцина сохранила по крайней мере некоторую эффективность против всех вариантов, включая некоторые сильно мутировавшие псевдовирусы. Исследователи отмечают, что их анализ позволяет предположить, что повторная иммунизация даже с использованием оригинального антигена белка шипа может иметь решающее значение для борьбы с сильно мутировавшими вариантами белка шипа SARS-CoV-2.
"Этот вирус - перевертыш", - говорит Абрахам.
"Большая структурная гибкость, которую мы наблюдали в белке шипа SARS-CoV-2, говорит о том, что Омикрон, скорее всего, не станет концом истории для этого вируса".
