Международная исследовательская группа, возглавляемая Центром изучения инфекций имени Гельмгольца (Германия), обнаружила новый перспективный лекарственный агент для борьбы с тяжелыми легочными инфекциями, вызванными Staphylococcus aureus.
В исследовании, результаты которого недавно опубликованы в журнале Cell Host & Microbe, впервые описано, как малые молекулы из класса хиноксалинедионов специфически блокируют бактериальный токсин α-гемолизин - ключевой триггер повреждения тканей и воспаления. Пневмония, вызываемая Staphylococcus aureus, одна из самых опасных внутрибольничных инфекций. Особую тревогу вызывают мультирезистентные штаммы, против которых многие антибиотики уже неэффективны. Эти патогены широко распространены по всему миру и представляют собой серьезную проблему для современных систем здравоохранения. Несмотря на интенсивную терапию, летальность среди таких пациентов составляет более 20%.
«Даже при использовании эффективных антибиотиков инфекции, вызванные золотистым стафилококком, зачастую трудно поддаются лечению», - говорит профессор Марк Брёнструп, старший автор исследования. «Поэтому наша новая стратегия не направлена на саму бактерию, а нейтрализует токсин, который она вырабатывает. Это открывает новые терапевтические перспективы - особенно для тяжелобольных пациентов, подверженных высокому риску».
Новый исследовательский подход направлен на целенаправленное ингибирование ключевого фактора вирулентности α-гемолизина. Гемолизин - это белок, который образует поры в клеточных мембранах легких, что приводит к разрушению легочной ткани и иммунных клеток, воспалению и, в конечном итоге, к ухудшению течения заболевания. Исследователи разработали миниатюрную тест-систему, которая позволила им проверить более 180 000 соединений на способность блокировать действие α-гемолизина. Препараты из класса хиноксалинедионов, в частности соединение H052, оказались высокоэффективными как в культуре клеток, так и в животных моделях.
«Нашей целью было разработать небольшую молекулу, которая нейтрализует токсин до того, как он нанесет вред, и именно это делают хиноксалиндионы», - рассказывает Брёнструп. «Особенно впечатляет то, что нам удалось не только защитить клетки, но и значительно повысить выживаемость инфицированных мышей». В мышиной модели активное вещество смогло увеличить выживаемость при острой легочной инфекции, вызванной высоковирулентным штаммом S. aureus USA300, как при профилактическом, так и при терапевтическом введении. Одновременно снижались маркеры воспаления и бактериальная нагрузка в легких иммунокомпетентных мышей. Эффективной оказалась и комбинация H052 с антибиотиком линезолидом.
Перспективным подходом считается концепция так называемых «патоблокаторов», то есть препаратов, направленных на механизмы вирулентности бактерий, а не на саму бактерию. Поскольку на бактерию не оказывается селективного давления, риск развития резистентности значительно ниже. «Наши результаты показывают, что даже крупные бактериальные токсины могут быть специфически ингибированы малыми молекулами - это открывает двери для совершенно нового класса противоинфекционных средств», - добавляет Брёнструп. Благодаря хорошим возможностям производства и переносимости, лекарственный кандидат H052 может быть использован, в частности, в качестве препарата для инфузий в больницах, например, для профилактики тяжелой пневмонии у пациентов из группы высокого риска.
Эксперименты на животных, использованные в данном исследовании, проводились в строгом соответствии с этическими нормами и цель заключалась в получении значимых данных с использованием как можно меньшего количества животных. Полученные данные являются важным шагом на пути к разработке моделей без использования животных и применению их в долгосрочной перспективе.
