Бактерии с множественной лекарственной резистентностью, такие как условно-патогенный микроорганизм Pseudomonas aeruginosa, вызывающий опасные для жизни инфекции, особенно у людей с ослабленным иммунитетом и больных муковисцидозом, представляют собой растущую угрозу для здоровья населения.
Исследователи из Университета Гриффита (Австралия) создали исследовательскую программу, направленную на борьбу с развитием антибиотикорезистентности у Pseudomonas aeruginosa, результаты которой недавно были опубликованы в журнале mBio. "Используя в качестве моделей инфекции прецизионные срезы легких человека ex vivo и клетки легких, а также комбинированные кристаллографические и биохимические исследования, мы смогли точно охарактеризовать молекулярную основу роли определенного фермента в биологии инфекции P. aeruginosa", - рассказала соавтор исследования Лариса Дирр.
В поисках новых методов лечения фермент уридиндифосфат-глюкоза пирофосфорилаза (PaUGP) P. aeruginosa был предложена в качестве новой лекарственной мишени, поскольку он необходим для биосинтеза важных факторов вирулентности и связан с патогенностью в животных моделях. В данном исследовании авторы показали, что P. aeruginosa с дефицитом UGP проявляет резко сниженную вирулентность в отношении тканей и клеток легких человека, что подчеркивает пригодность этого фермента в качестве мишени для лекарственных препаратов. Авторы исследования показали, что активность PaUGP зависит от образования тетрамерного ферментного комплекса и молекулярный интерфейс, участвующий в формировании тетрамера, сохраняется во всех бактериальных UGP, но не в человеческом ферменте, и поэтому предположили, что он представляет собой идеальную точку атаки для селективного ингибирования бактериальных UGP и использования их в качестве лекарственных мишеней.
"В то время как активный сайт бактериального фермента очень похож на человеческий фермент, наше исследование выявило новый функционально важный аллостерический сайт, который является уникальным для бактериального фермента и определяет важные различия между человеческим и бактериальным ферментами. Эти различия являются отличной отправной точкой для разработки селективных бактериальных ингибиторов на основе структуры. В настоящее время мы занимаемся разработкой селективного ингибитора против Pseudomonas aeruginosa с помощью структурно-ориентированного дизайна лекарственных препаратов. В конечном итоге, поскольку аллостерический участок сохраняется во всех бактериальных ферментах, наша цель - использовать эти знания для разработки антибиотика широкого спектра действия против грамотрицательных и грамположительных бактерий", - сообщила Дирр.
