Микробиология - быстро развивающаяся область исследований, что обусловлено постоянными открытиями новых патогенов, адаптацией микроорганизмов, механизмами резистентности и технологическими достижениями.
Хотя эти тенденции, вероятно, будут и дальше способствовать новым открытиям и поиску новых решений для борьбы с инфекционными заболеваниями, чрезмерный объем научных публикаций мешает ученым успевать за новейшими открытиями. Поэтому настоящий обзор, посвященный исследованиям в области микробного патогенеза, включающий 16 публикаций, призван помочь в решении этой проблемы.
В обзоре Mohammad et al. рассматривается роль липопротеинов (Lpps) в патогенезе Staphylococcus aureus. S. aureus продуцирует липопротеины, которые участвуют в метаболизме, необходимы для выживания бактерий и важны для инвазии в ткани. Кроме того, они способны влиять на патогенез заболеваний, модулируя иммунный ответ через связывание с Толл-подобными рецепторами 2 (TLR2), что приводит к активации врожденных иммунных реакций. Связывание этих молекул с TLR2 вызывает быструю миграцию клеток врожденного иммунитета, включая моноциты/макрофаги и нейтрофилы. Кроме того, Lpps могут стимулировать Т-клетки, продуцирующие интерферон γ, хотя их влияние на активацию В-клеток ограничено. Считается, что эффекты Lpps in vitro и in vivo опосредованы взаимодействием с TLR2-зависимым рекрутингом нейтрофилов. Было показано, что рекрутирование нейтрофилов и макрофагов облегчается высвобождением таких хемокинов, как MIP-2, KC, MCP-1 и MPO. Роль TLR2 в патогенезе Lpps-индуцированной патологии также подтверждается моделью TLR2-нокаутных мышей.
В другом обзоре Schwermann и Winstel суммируют функциональное разнообразие поверхностных белков стафилококка, которые играют важнейшую роль во взаимодействии с хозяином и патогенезе. Стафилококк экспрессирует несколько поверхностных белков, включая фактор сцепления B (ClfB), фибронетин-связывающий белок B (FnBPB) и железо-регулируемый поверхностный детерминантный белок A (IsdA), которые связываются с рецептором лорикрина человека на эпителиальных клетках. Это связывание способствует первоначальной адгезии и вторжению в клетки хозяина, особенно на поверхности кожи и слизистой носа.
Поверхностные белки бактерий также способствуют уклонению от иммунитета и персистенции. Например, фактор сцепления A (ClfA), коллагеновый адгезин и протеин A (SpA) являются ключевыми факторами в патогенезе септического артрита. ClfA также участвует в формировании биопленок, которые защищают S. aureus от фагоцитоза. Существенная роль поверхностных белков S. aureus в инфекциях делает их привлекательными мишенями для разработки новых терапевтических средств. Было показано, что иммунизация с помощью IsdA или IsdB снижает вирулентность S. aureus. Кроме того, моноклональные антитела против SpA продемонстрировали терапевтический потенциал в моделях абсцесса у мышей. В целом, это убедительно свидетельствует о том, что таргетирование специфических поверхностных белков может стать действенной стратегией борьбы с инфекциями, вызванными S. aureus.
Acosta-Espana и Voigt пролили свет на различия между энтомофторомикозом и мукормикозом. Грибки, вызывающие энтомофторомикоз и мукормикоз, первоначально были отнесены к классу Zygomycetes, включая Entomophthorales и Mucorales. В 2007 году филум Zygomycetes был заменен на Mucoromycota и Zoopagomycota. Однако во многих публикациях до сих пор используются старые термины, что создает путаницу при идентификации видов грибков. Авторы обобщают информацию о Basidiobolales, Entomophthorales и Mucorales, чтобы решить эту запутанную проблему и сделать использование обновленной таксономии грибков понятным и простым для клинических исследователей.
Авторы утверждают, что в современной таксономии выделяют классы Mucoromycota (порядок Mucorales), Zoopagomycota (порядок Entomophthorales [Conidiobolus spp.]) и Basidiobolales (Basidiobolus spp.). Вместо термина «зигомикоз» следует использовать более четкие термины, такие как:
1. Инфекция Mucorales должна называться мукормикозом;
2. Инфекция Basidiobolus spp. - базидиоболомикозом;
3. Conidiobolus spp. - конидиоболомикозом.
Эти грибковые инфекции имеют различия в патогенезе, поскольку мукормикоз диагностируется преимущественно у пациентов с ослабленным клеточным иммунитетом, а базидиоболомикоз и конидиоболомикоз встречаются у иммунокомпетентных пациентов. Клинические проявления этих инфекций также различаются. У пациентов, инфицированных видами Mucorales, наблюдается быстрое распространение инфекции с ангиоинвазией и некрозом. Напротив, для Basidiobolus spp. и Conidiobolus spp. характерно медленное развитие клинических симптомов. Диагноз ставится на основании эпидемиологических, клинических, визуализационных, гистопатологических, микробиологических и молекулярных данных с последующим подтверждением в виде грибковой культуры.
В обзоре Mlynek и Bozue рассматривается влияние изменения фазы и образования биопленки у Francisella tularensis. F. tularensis вызывает туляремию, зоонозное заболевание, часто передающееся при контакте с кроликами. Существует два основных подвида: F. tularensis subsp. tularensis (тип A) и F. tularensis subsp. holarctica (тип B), оба могут передаваться человеку. Различные виды рода Francisella обладают разной способностью к образованию биопленок. Подвиды F. tularensis, как правило, образуют менее четкие структуры по сравнению с Francisella novicida. Эти различия отчасти обусловлены генетическими вариациями. Например, у F. novicida сохраняется функциональная система циклического ди-GMP (c-di-GMP), которая отсутствует у F. tularensis. Локус wbt у F. tularensis, который участвует в синтезе O-антигена, содержит гены, отсутствующие у F. novicida. GMP стимулирует образование биопленок, повышая уровень генов, кодирующих внеклеточные полисахариды. Кроме того, антиген O способствует образованию биопленок у изолятов F. tularensis. Биопленки повышают устойчивость бактерий, предохраняя их от защитных сил хозяина и антибиотикотерапии. В частности, было показано, что образование биопленок снижает восприимчивость F. tularensis к ципрофлоксацину, что еще больше осложняет лечение.
Роль ферментов биосинтеза пептидогликана Francisella в морфологии, патогенезе и лечении инфекции обсуждается в обзоре Bachert и Bozue. Клеточная стенка бактерий постоянно ремоделируется в ответ на изменения окружающей среды и деление клеток. Ремоделирование пептидогликана (ПГ) - это скоординированный процесс, в котором участвуют несколько ферментов. Биосинтез ПГ начинается с образования предшественника липида II. Впоследствии предшественник полимеризуется с пенициллин-связывающими белками. Многие организмы кодируют несколько ферментов ПГ с избыточной функцией. Интересно, что это не характерно для F. tularensis. В настоящее время у Francisella известно пять карбоксипептидаз и две литические трансгликозилазы. Все они играют разные роли в клеточной морфологии и вносят вклад в иммуномодулирующую активность этой бактерии. Это позволяет предположить, что ферменты ПГ могут быть использованы в качестве терапевтической мишени именно против этого микроорганизма.
Подходы к идентификации бактериальных эффекторных киназ обобщены в обзоре Louis et al. Многие патогены кодируют белки, имеющие последовательную гомологию с киназными доменами эукариот. Некоторые из этих бактериальных киназ могут фосфорилировать белки клетки-хозяина, манипулируя сигнальными путями, тем самым способствуя репликации и выживанию бактерий в организме хозяина. Однако понимание роли этих киназ в патогенезе бактериальных заболеваний ограничено, в первую очередь из-за недостаточного знания их белков-мишеней в организме хозяина. Улучшение идентификации мишеней бактериальных киназ для хозяина может открыть путь к разработке новых антимикробных препаратов, нарушающих эти важнейшие взаимодействия.
Манипулирование сигнальными путями хозяина со стороны Neisseria gonorrhoeae рассматривается в статье Walker et al. Эпителий слизистой оболочки служит основным порталом проникновения N. gonorrhoeae. Во время колонизации бактериальные пили способствуют межклеточному контакту с эпителием, а белки Opa способствуют дальнейшей адгезии. Пили гонококков связываются с несколькими рецепторами хозяина, включая интегрины α1β1 и α2β1 в эпителии мужской уретры. Напротив, гонококковые пили могут связываться с рецепторами комплемента, CD46 и CR3, а также с I-доменсодержащими рецепторами интегринов. Взаимодействие между микробным белком Opa и семейством рецепторов CEACAM на нейтрофилах способствует клиническому проявлению гонококковой инфекции. Взаимодействие CEACAM-Opa способствует колонизации эпителиальных клеток шейки матки, подавляя их отшелушивание. Кроме того, CEACAM-Opa подавляет ответ Th1/Th2 лимфоцитов, способствуя развитию провоспалительного фенотипа Th17 лимфоцитов. Другой ключевой гонококковый белок, PorB, увеличивает приток кальция, что необходимо для уменьшения количества лизосом в инфицированных клетках. PorB также перепрограммирует макрофаги, создавая более благоприятную среду для выживания. Кроме того, PorB может связываться с растворимым C4b-связывающим белком (C4BP) и фактором H комплемента, способствуя уклонению от иммунитета. Понимание механизмов, используемых N. gonorrhoeae для обхода иммунного клиренса и внутриклеточной репликации, необходимо для разработки вакцин и терапевтических средств.
Важность взаимодействия между нейраминидазами (NA) хозяина и микроорганизмов в патогенезе вирусной и бактериальной коинфекции респираторного эпителия обсуждают Escuret и Terrier. Патогены, инфицирующие эпителиальные клетки респираторного тракта, такие как вирусы гриппа, используют NA и гемагглютинин для проникновения в клетку. Бактерии также могут экспрессировать NA для адгезии и инвазии в эпителиальные клетки. Интересно, что при вирусно-бактериальных коинфекциях вирусные NA могут удалять сиаловые кислоты, которые обычно маскируют бактериальные рецепторы адгезии, тем самым облегчая бактериальную колонизацию. Этот синергетический эффект усиливает тяжесть респираторных инфекций. Учитывая ключевую роль NA во взаимодействии вирусов и бактерий, они представляют собой привлекательные мишени для разработки профилактических и терапевтических стратегий, направленных на смягчение тяжести коинфекции.
Jin et al. рассказали о достижениях в понимании механизмов патогенеза Bartonella. Эндотелиальные клетки являются основной мишенью для видов Bartonella. Бактерия использует α-енолазу или фосфопируватгидратазу для активации плазмина и деградации внеклеточного матрикса. Белок Bartonella BadA может активировать гипоксия-индуцибельный фактор-1 и секретировать проангиогенные цитокины. Он также может обеспечивать устойчивость к киллингу комплемента. Белки BadA и Vomp также способствуют уклонению от иммунитета путем изменения антигена. Чтобы обойти иммунную защиту, Bartonella продуцирует LPS, антагонист рецептора TLR4. Тем не менее, многие аспекты патогенеза Bartonella остаются неизвестными, что требует разработки новых методов in vivo и in vitro.
Последние данные о патогенах, вызывающих сепсис, обобщены в обзоре Gatica et al. Разнообразная группа патогенов, принадлежащих к нормальной микрофлоре (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Streptococcus pyogenes), может вызывать сепсис. Риск развития сепсиса повышается с возрастом, снижением иммунокомпетентности и сопутствующими заболеваниями. Кроме того, каждый микроорганизм обладает уникальным набором факторов вирулентности, способствующих адгезии, проникновению и репликации. Поэтому подходы к диагностике и лечению будут отличаться для каждого типа сепсиса. Традиционное использование антибиотиков привело к развитию лекарственно-устойчивых штаммов, что делает терапевтические возможности ограниченными. Поэтому поиск новых подходов к диагностике и лечению сепсиса остается актуальной медицинской проблемой.
В обзоре Ayesha et al. обсуждается роль везикул внешней мембраны (ВВМ) Legionella pneumophila во взаимодействии с хозяином. L. pneumophila секретирует ВВМ, содержащие белки, токсины, нуклеиновые кислоты и ферменты антибиотикорезистентности. Груз ВВМ, доставленный в эукариотические клетки, может подавлять врожденную защиту от бактерий. Например, было показано, что белки, доставляемые ВВМ, могут препятствовать слиянию фагосом и лизосом, содержащих легионеллы. Кроме того, ВВМ могут подавлять выработку провоспалительных цитокинов макрофагами. Способность ВВМ доставлять груз может быть использована для разработки вакцин и доставки лекарств.
Роль инфекции в развитии васкулита Кавасаки обсуждается в обзоре Wang et al. Предполагается, что в патогенезе заболевания играют роль факторы окружающей среды. Однако сезонный характер вспышек свидетельствует об инфекционной этиологии васкулита Кавасаки. Было высказано предположение, что причиной васкулита Кавасаки являются многочисленные ДНК- и РНК-вирусы и бактериальные патогены. Наличие множества микроорганизмов, ассоциированных с васкулитом Кавасаки, может свидетельствовать о многофакторности заболевания, когда в патогенезе участвуют многочисленные факторы.
Роль липолитических ферментов в патогенезе Mycobacterium tuberculosis обсуждается в обзоре Lin et al. Существует четыре типа липолитических ферментов M. tuberculosis (Mtb), основанных на специфичности к субстрату. Первый класс включает липазы, гидролизующие нерастворимые в воде длинноцепочечные карбоксилэфиры, например длинноцепочечные триглицериды. Ко второй группе относятся эстеразы, которые гидролизуют небольшие водорастворимые карбоксилы. Третья группа включает фосфолипазы. Последние четыре группы содержат кутиназы, которые расщепляют карбоксилэфиры. Липазы расщепляют липиды во внеклеточном матриксе, способствуя проникновению Mtb в ткани. Кроме того, липазы Mtb расщепляют липиды, чтобы высвободить энергию и выжить внутри клеток. Липазы Mtb могут быть использованы в качестве биомаркера заболевания или стать мишенью для новых терапевтических средств.
Взаимодействие между микрофлорой и прогрессированием рака шейки матки обсуждается в работе Amaris et al. Рак шейки матки считается самым распространенным онкологическим заболеванием у женщин. Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Campylobacter spp. и Haemophilus spp. рассматриваются как потенциальные биомаркеры прогрессирования рака шейки матки. Кроме того, Alloscardovia spp., Eubacterium spp. и Mycoplasma spp. были выявлены в ВПЧ-позитивном раке шейки матки, тогда как Methylobacterium spp. чаще обнаруживались в ВПЧ-отрицательных карциномах.
Животные модели инфекции слизистой оболочки, вызванной Klebsiella pneumonia, обобщены в работе Assoni et al. При выборе животной модели следует учитывать множество факторов: место инфекции, тип иммунного ответа и восприимчивость животного. Для изучения инфекции респираторного тракта K. pneumonia чаще всего использовали мышей и крыс. Модель кролика использовалась для изучения эмпиемы, вызванной K. pneumonia. Совсем недавно для изучения патогенеза и иммунного ответа на K. pneumonia использовали макак циномолгусов. Эта модель позволяет взглянуть на иммунный ответ на этот микроорганизм как бы изнутри. Модель рыбок зебрафиш была использована для изучения реакции нейтрофилов и макрофагов на K. pneumonia. K. pneumonia может колонизировать различные ниши, что усложняет выбор подходящей животной модели. Необходимо тщательно продумать выбор модели для изучения инфекции K. pneumonia.
Таким образом, данный обзор представляет собой подборку статей, освещающих механизмы патогенного действия некоторых важных микробных патогенов и может быть интересен исследователям, медицинским работникам и специалистам по инфекционному контролю.
