Бактериальная иммунотерапия обладает многообещающим потенциалом борьбы с раком.
Однако для раскрытия ее потенциала необходимо понимание того, как бактерии уклоняются от противомикробной иммунной защиты и стимулируют противоопухолевый иммунный ответ в микроокружении опухоли. Группа исследователей Китайской академии наук, используя сконструированный штамм Salmonella enterica DB1, обладающий такими двойными способностями, раскрыла лежащий в основе механизм. Результаты исследования были опубликованы в журнале Cell.
Изучение использования противоопухолевых бактерий в терапии рака началось еще в 19 веке. Однако, несмотря на столь долгую историю, клиническое применение бактериальной терапии рака сталкивалось с серьезными проблемами в плане безопасности и эффективности. Последние достижения в области синтетической биологии позволили разработать новые противоопухолевые бактерии, создав новые возможности для исследований в области иммуноонкологии. Однако практическому применению таких бактерий препятствует неясность механизмов, с помощью которых они обходят иммунную защиту хозяина, активируя при этом противоопухолевые реакции.
Исследователи обнаружили, что противоопухолевая эффективность DB1 тесно связана с ткане-резидентной памятью (TRM) CD8+ T-клеток в опухоли, которые активизируются и распространяются после терапии DB1. Интерлейкин-10 (IL-10) играет решающую роль в опосредовании этого эффекта, причем эффективность зависит от высокой экспрессии рецептора интерлейкина-10 (IL-10R) на CD8+ TRM-клетках.
Чтобы изучить молекулярные механизмы, лежащие в основе высокой экспрессии IL-10R на CD8+ TRM-клетках, ученые провели серию вычислительных и количественных экспериментов. Они обнаружили, что IL-10 связывается с IL-10R на CD8+ TRM-клетках, активируя белок STAT3 и способствуя дальнейшей экспрессии IL-10R. Это создает положительную обратную связь, позволяя клеткам связывать больше IL-10 и создавая нелинейный гистеретический эффект, при котором CD8+ TRM-клетки «запоминают» предыдущую стимуляцию IL-10 в процессе опухолеобразования.
Высокая экспрессия IL-10R на CD8+ TRM-клетках была использована в результате вызванного бактериями всплеска IL-10, который активировал CD8+ TRM-клетки для очистки опухолевых клеток. При изучении источника IL-10 в микроокружении опухоли после бактериальной терапии, исследователи обнаружили, что опухоль-ассоциированные макрофаги (TAMs) повышают экспрессию IL-10 после стимуляции DB1 через сигнальный путь Toll-подобного рецептора 4 (TLR4). Интересно, что IL-10 снижал скорость миграции опухоль-ассоциированных нейтрофилов (TANs), помогая DB1 избежать быстрого клиренса. Эти процессы зависели от высокой экспрессии IL-10R в опухолеассоциированных иммунных клетках, что подчеркивает критическую роль гистерезиса IL-10R.
«Наши результаты освещают важнейший, ранее не раскрытый механизм бактериальной терапии рака. Выясненный механизм гистерезиса IL-10R не только дает ценные сведения, но и служит руководящим принципом для разработки инженерных бактерий, повышая их безопасность и эффективность», - сообщил руководитель исследования профессор Лю Чэньли.
