Механизмы реакции на жирные кислоты вагинальных Lactobacillus раскрывают стратегию лечения бактериального вагиноза, ориентированную на метаболиты (аннотация)Механизмы реакции на жирные кислоты вагинальных Lactobacillus раскрывают стратегию лечения бактериального вагиноза, ориентированную на метаболиты
Определенные сообщества микробиоты женского генитального тракта (ЖГТ) связаны с неблагоприятными последствиями для здоровья, такими как преждевременные роды, бесплодие, дисплазия шейки матки и инфекции, передающиеся половым путем, включая вирус иммунодефицита человека.
Бактериальный вагиноз (БВ) - синдром микробиоты ЖГТ, связанный с этими неблагоприятными последствиями - поражает до 58% женщин во всем мире. БВ имеет клинические признаки, включая выделения, неприятный запах и воспаление слизистой оболочки и микробиологически характеризуется недостатком лактобактерий и преобладанием разнообразных анаэробных бактерий. Напротив, в микробных сообществах ЖГТ, ассоциированных со здоровьем, обычно доминирует один вид Lactobacillus, чаще всего Lactobacillus crispatus, но иногда также Lactobacillus gasseri, Lactobacillus jensenii или Lactobacillus mulieris. Напротив, сообщества, в которых доминирует другой распространенный вид Lactobacillus - Lactobacillus iners - имеют несколько неоптимальных ассоциаций со здоровьем, включая повышенный риск перехода в БВ.
Стандартная терапия первой линии антибиотиком метронидазолом (МТЗ) в некоторых случаях устраняет БВ, но у >50% пациенток, прошедших лечение, в течение 1 года возникают рецидивы. Одним из возможных объяснений частых рецидивов БВ является тенденция МТЗ сдвигать состав микробиоты ЖГТ в сторону доминирования L. iners вместо L. crispatus. Резистентность к МТЗ среди бактерий, ассоциированных с БВ (не лактобацилл), также может способствовать рецидивам, хотя клиническое значение резистентности к МТЗ остается неясным. Исследовательские вмешательства с использованием дополнительных неантибиотических стратегий, таких как трансплантация вагинальной микробиоты и живые биотерапевтические продукты, содержащие L. crispatus, показали хорошие результаты по сравнению терапией только МТЗ, но тем не менее рецидивы остаются распространенными.
Насколько нам известно, в настоящее время не существует методов лечения, способствующих доминированию L. crispatus в микробиоте ЖГТ путем избирательного подавления L. iners или усиления роста L. crispatus. Однако уменьшенный размер генома и метаболическая способность L. iners по сравнению с другими лактобациллами ЖГТ позволяют предположить возможность использования метаболических различий для подавления L. iners или стимулирования роста L. crispatus.
Поверхность слизистых оболочек млекопитающих богата длинноцепочечными жирными кислотами (ДЦЖК), которые служат важнейшими питательными веществами и строительными блоками для компонентов бактериальных мембран и других процессов. Однако некоторые ненасыщенные ДЦЖК (НЦЖК) могут также проявлять антимикробную активность против грамположительных организмов, таких как Staphylococcus aureus. Влияние НЦЖК на виды Lactobacillus в ЖГТ не подвергалось систематической оценке. Мы предположили, что метаболизм НЦЖК может стать мишенью для дифференцированной модуляции лактобацилл в ЖГТ.
В данном исследовании мы изучили влияние цис-9-ульфокислот, таких как олеиновая кислота (ОК), на виды Lactobacillus в ЖГТ и оценили их потенциал для модуляции состава микробиоты. Мы обнаружили, что эти кислоты избирательно ингибируют L. iners, но активно способствуют росту в ЖГТ других лактобацилл. Используя транскриптомный и геномный анализ, мы выявили гены, регулируемые ОК, в том числе предполагаемый эффлюксный насос жирных кислот (farE) и олеат-гидратазу (ohyA), которые сохранились у не входящих в ЖГТ видов Lactobacillus, но отсутствуют у L. iners, что отражает наблюдаемые фенотипы роста. Используя генетически устойчивый штамм L. gasseri, мы показали, что farE необходим для устойчивости к OК. Характеристика ферментов OhyA Lactobacillus показала их высокую активность in vivo и выявила, что лактобациллы ЖГТ, не относящиеся к группе Iners, могут использовать OhyA для биохимического связывания ОК для использования в синтезе фосфолипидов.
В целом, эти данные подтверждают, что ohyA и farE обеспечивают лактобациллам, не входящим в группу ЖГТ, конкурентное преимущество в среде, богатой цис-9-ульфокислотами. Мы используем эти открытия, чтобы показать, что использование в терапии OК самой по себе или в сочетании с MTЗ может способствовать доминированию L. crispatus в бактериальных сообществах, присущих БВ, in vitro. В совокупности эта работа описывает важные видовые различия в метаболизме Lactobacillus в ЖГТ, выясняет механизмы, лежащие в основе этих различий, и предлагает вмешательство, направленное на метаболизм, для улучшения женского генитального и репродуктивного здоровья.
