Ученые впервые показали, как и почему истощение микроорганизмов в кишечнике новорожденного под воздействием антибиотиков может привести к пожизненной респираторной аллергии.
Многочисленные сообщения свидетельствуют о глубоком влиянии микробиома на возникновение, обострение и разрешение широкого спектра воспалительных заболеваний, включая аллергию, воспалительные заболевания кишечника, сердечно-сосудистые, неврологические и неопластические заболевания. Однако в большинстве случаев детальные клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе этих реакций, остаются неясными. Дисбиоз кишечника связан с рядом негативных последствий для здоровья и может определять иммунное здоровье и восприимчивость к заболеваниям в отдаленных органах, включая легкие.
Интересно, что изменения в иммунных реакциях на протяжении всей жизни могут быть вызваны как глубоким дисбиозом кишечника, так и гораздо более мягкими и избирательными нарушениями микробиома новорожденных. Например, аллергические реакции второго типа постоянно наблюдаются у свободных от микроорганизмов мышей или мышей, получавших коктейль из высоких доз антибиотиков широкого спектра действия. С другой стороны, аналогичные эффекты наблюдались после селективного нарушения одного или нескольких штаммов комменсальных микробов или воздействия низкими дозами антибиотиков, которые изменяют разнообразие (но не общее количество) микроорганизмов в кишечнике.
В работе, опубликованной в журнале Journal of Allergy and Clinical Immunology, исследовательская группа из Университета Британской Колумбии выявила особый каскад событий, которые приводят к аллергии и астме. Тем самым они открыли множество новых возможностей для изучения потенциальных методов профилактики и лечения. «Наше исследование наконец-то показало, как кишечные бактерии и антибиотики формируют иммунную систему новорожденных, делая их более предрасположенными к аллергии», - рассказывает старший автор исследования, профессор кафедры медицинской генетики Келли Макнагни. «Когда видишь нечто подобное, это действительно меняет представление о хронических заболеваниях. Это хорошо отлаженный механизм, который может иметь долгосрочные последствия для предрасположенности к хроническим заболеваниям во взрослом возрасте».
Развитие иммунной системы закладывается в самом начале жизни. Исследования последних двух десятилетий указывают на то, что микробы в кишечнике младенца играют ключевую роль. Вскоре после рождения дети часто получают антибиотики для борьбы с инфекциями, а они могут уменьшить количество определенных бактерий. Некоторые из этих бактерий производят бутират, которое является ключом к остановке процессов, обнаруженных в данном исследовании.
Лаборатория Макнагни ранее показала, что новорожденные с меньшим количеством бактерий, вырабатывающих бутират, особенно предрасположены к аллергии. Они также продемонстрировали, что этот процесс можно смягчить или даже обратить вспять, если с ранних лет давать бутират в качестве пищевой добавки. Теперь, изучая этот процесс на мышах, они выяснили, как это работает.
У мышей с истощенными кишечными бактериями, которые не получали добавки бутирата, развилось в два раза больше иммунных клеток определенного типа, называемых ILC2 (innate lymphoid cells - врожденные лимфоидные клетки 2-го типа). Эти клетки, открытые менее 15 лет назад, быстро стали главными подозреваемыми в развитии аллергии.
Исследователи показали, что показали, что микробный дисбиоз формирует гомеостатическую иммунную цепь, включающую управляемую ILC2 активацию IgE-продуцирующих B1-клеток и праймированных базофилов и тучных клеток, что делает мышей крайне восприимчивыми к воспалению 2-го типа. Как результат вырабатывается большое количество определенных видов антител и формируется иммунная система, готовая атаковать при малейшей провокации. Каждая клетка, молекула и антитело, описанные в этом каскаде, резко увеличиваются в количестве без бутирата, который их ослабляет.
Исследования на мышах и когортные исследования на людях показывают, что микробиом кишечника влияет на развитие иммунитета в перинатальном периоде, который может длиться до отъема от матери у мышей или в первые 100 дней постнатальной жизни у человека. Поэтому добавки бутирата необходимо давать в узкий период после рождения - несколько месяцев для людей и несколько недель для мышей - чтобы предотвратить увеличение числа ILC2 и все, что за этим последует. Если эта возможность упущена и количество ILC2 увеличивается, то остальные этапы неизбежны и остаются с человеком на всю жизнь. Теперь, когда исследователи знают, каковы стадии этого процесса, у них появилось гораздо больше потенциальных целей для остановки каскада даже после того, как окно для приема добавок закрылось.
«Теперь мы можем определить, когда пациент находится на грани развития пожизненной аллергии, просто по увеличению количества ILC2», - говорит Макнагни. «И мы можем потенциально нацелиться на эти типы клеток вместо того, чтобы полагаться на добавки с бутиратом, которые работают только в раннем возрасте». Как он отмечает, лечение аллергии антигистаминными препаратами и ингаляторами снимает симптомы, но не лечит само заболевание. Чтобы добиться более длительного прогресса, исследователи должны воздействовать на клетки и механизмы, которые формируют эту гиперчувствительную иммунную систему. До сих пор не существовало селективного способа сделать это.
Благодаря новому пониманию пациенты могут рассчитывать на более эффективные и долгосрочные решения, направленные на устранение корня проблемы, что откроет путь в будущее, где аллергия будет лечиться более эффективно, а возможно, и вовсе будет отсутствовать.
