Исследователи сделали важное открытие о том, как микробиом кишечника взаимодействует с клетками, вызывая сердечно-сосудистые заболевания.
Статья, опубликованная в журнале Nature Communications, свидетельствует о том, что фенилацетилглутамин (PAG), производимый кишечными бактериями в качестве отработанного продукта, затем поглощаемый и образующийся в печени, взаимодействует с ранее не известными участками бета-2-адренергических рецепторов на клетках сердца, когда попадает в кровоток. Было показано, что PAG взаимодействует с бета-2-адренергическими рецепторами и влияет на силу сокращения клеток сердечной мышцы - процесс, который, по мнению исследователей, способствует развитию сердечной недостаточности. Исследователи показали, что мутирование частей бета-2-адренергического рецептора, которые ранее считались не связанными с сигнальной активностью в доклинических моделях, не позволило PAG угнетать функцию этих рецепторов.
Это последнее из серии исследований PAG, проведенных под руководством Стэнли Хейзена, заведующего кафедрой сердечно-сосудистых и метаболических наук Кливлендской клиники и соруководителя отделения профилактической кардиологии. Ранее сотрудники лаборатории Хейзена продемонстрировали, что повышенный уровень циркулирующего PAG в организме человека связан с повышенным риском развития сердечной недостаточности и приводит к ухудшению исходов у пациентов с сердечной недостаточностью. Они также показали, что сигнальный путь PAG микроорганизмов кишечника связан с многочисленными признаками сердечной недостаточности и рисками сердечно-сосудистых заболеваний. Новые результаты еще на один шаг приближают нас к терапевтическому воздействию на этот механизм, чтобы разработать усовершенствованную терапию для профилактики сердечной недостаточности, считает Хейзен.
Широко используемые сердечные препараты для лечения сердечной недостаточности и артериального давления, называемые бета-блокаторами, направлены на реакцию нашего организма "бей или беги". Эта критическая реакция контролируется бета-адренергическими рецепторами и является основополагающей для выживания, но многократное повторение реакции «бей-беги» со временем может привести к хроническому повреждению сердца, способствуя развитию сердечной недостаточности.
Бета-блокаторы работают как выключатель бета-2-адренергических рецепторов. Чтобы активировать путь «бей-беги», гормоны, такие как адреналин, связываются непосредственно со специальными слотами в бета-2-адренергических рецепторах, подобно ключу, вставляемому в замок. Бета-блокаторы разработаны таким образом, что попадают в ту же замочную скважину, не позволяя адреналину и другим гормонам связываться с бета-2-адренергическими рецепторами. Это, в свою очередь, приводит к замедлению сердечного ритма, снижает нагрузку на сердце и открывает кровеносные сосуды.
Предыдущие исследования этой научной группы показали, что уровень циркулирующего PAG связан с наличием сердечной недостаточности и показателями ее тяжести, а также что PAG непосредственно способствует появлению признаков сердечной недостаточности, включая ослабление сердечного ритма. Негативное влияние PAG на признаки сердечной недостаточности было отменено с помощью обычных бета-блокаторов в доклинических моделях, что усилило связь между PAG, сердечной недостаточностью и бета-адренергическими рецепторами.
В настоящем исследовании ученые более глубоко изучают взаимодействие PAG с бета-адренергическими рецепторами. Авторы мутировали различные участки в бета-2-адренергическом рецепторе и проверили, может ли происходить взаимодействие с адреналином. Доклинические испытания показали, что мутация определенных участков сохраняет сайт связывания адреналина нетронутым и функционирующим, но мутантный рецептор перестает негативно регулироваться PAG.
По словам Хейзена, эти результаты свидетельствуют о том, что бета-2-адренергические рецепторы могут регулироваться вторым сайтом связывания PAG, который действует как индивидуальный переключатель» для сигнального пути адреналина. Поскольку PAG взаимодействует с рецептором в другом месте, чем основной гормон адреналин, Хейзен предполагает, что их можно регулировать независимо друг от друга, чтобы блокировать вредный сигнал PAG, генерируемый микробами кишечника, и при этом пропускать естественные сигналы адреналина в организм.
Хейзен утверждает, что результаты работы его группы указывают на совершенно новый способ разработки лекарственных препаратов, регулирующих бета-2-адренергические рецепторы, - более тонкий, чем те, что сейчас представлены на рынке. В настоящее время они работают над созданием препаратов, направленных на PAG-путь и его взаимодействие с адренергическими рецепторами, в качестве новой формы лекарств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
«Бета-блокатор, который будет более целенаправленно блокировать вредные сигналы от адренергических рецепторов, но при этом пропускать полезные сигналы, станет совершенно новым подходом к лечению или профилактике риска сердечно-сосудистых заболеваний», - считает Хейзен. «Это могло бы улучшить качество жизни пациентов, которые принимают бета-блокаторы, чтобы снизить стрессовые реакции организма».
