Исследование крови тяжелобольных пациентов выявило ген, участвующий в производстве жирных кислот.
После того как в 2013 году вспышка птичьего гриппа в Китае унесла жизни около 35% заразившихся, иммунолог Кэтрин Кедзиерска из Института инфекций и иммунитета имени Питера Доэрти попыталась ответить на озадачивающий вопрос: почему одни пациенты умирали, а другие выживали? На прошлой неделе в журнале Cell Кедзиерска и ее коллеги из 16 других институтов по всему миру дают возможный ответ. Оказалось, что у самых больных людей уровень фермента под названием олеоил-ацил-карриер-протеин гидролаза (OLAH), который участвует в производстве олеиновой кислоты - жирной кислоты, критически важной для здоровья человека и содержащейся в мембранах наших клеток, был значительно выше. До этого исследования «не было известно ничего, что связывало бы её с инфекционными заболеваниями», - утверждает Кедзиерска.
Оказалось, что OLAH определяет шансы заболеть и другими вирусными респираторными заболеваниями, включая COVID-19 и респираторно-синцитиальный вирус (РСВ). Исследователи надеются, что полученные результаты помогут выявлять пациентов с высоким риском развития тяжелых осложнений на ранних стадиях заболевания и ищут методы лечения способные снизить уровень OLAH.
«Это очень хорошее исследование, - считает Йошихиро Каваока, вирусолог из Университета Висконсин-Мэдисон, специализирующийся на гриппе. Оно отражает огромный объем работы, добавляет вирусолог Ричард Вебби, исследователь гриппа в Детской исследовательской больнице Святого Иуды. Но он подчеркивает, что развитию тяжелой формы гриппа способствуют несколько факторов. «Единственное, что я никак не могу понять в таких исследованиях, - это то, насколько большое влияние оказывают эти молекулы сами по себе», - говорит он.
Исследователи начали с анализа образцов крови, взятых у четырех человек, умерших от гриппа H7N9, который поразил китайскую домашнюю птицу и впервые перешел на людей в 2013 году, что привело к крупнейшей на сегодняшний день вспышке птичьего гриппа среди людей. Они сравнили эти образцы с кровью четырех человек, выживших после инфицирования. "Мы начали это исследование, чтобы понять какие иммунные реакции способствовали выздоровлению", - объясняет Кедзиерска.
Как и ожидалось, в смертельных случаях наблюдался более высокий уровень воспаления, вызванный « цитокиновым штормом» - всплеском молекул, которые направляют иммунные клетки в ответ на инфекции. Но когда они проанализировали экспрессию генов - уровни мессенджерной РНК (мРНК), которая кодирует белки, - вскоре после поступления пациентов в больницу, они обнаружили, что 10 генов экспрессировались на более высоком или более низком уровне у пациентов. Среди них выделялся OLAH: его уровень экспрессии был примерно в 82 раза выше.
Затем исследователи обнаружили, что у трех пациентов с сезонным гриппом, находящихся на искусственной вентиляции легких, уровень мРНК OLAH был намного выше, чем у двух здоровых людей. Кроме того, уровень экспрессии OLAH был повышен в группе наиболее тяжелобольных в когорте из 143 педиатрических пациентов с COVID-19. Наконец, анализ крови 23 детей из больницы в Мемфисе выявил корреляцию между высоким уровнем OLAH и тяжелым течением заболевания, вызванного РСВ. "Это был такой впечатляющий сигнал", - рассказывает Кедзиерска.
Заболевание людей респираторными вирусами зависит от нескольких факторов, включая сопутствующие заболевания, их врожденные иммунные реакции и иммунитет от предыдущих инфекций. Чтобы лучше понять роль OLAH, исследователи сконструировали мышей, лишив их гена OLAH, и ввели им достаточно высокий уровень вируса гриппа. Вирус убил менее 7% этих нокаутированных животных по сравнению с 50% контрольных мышей с неповрежденным геном OLAH. «Я думаю, то, что нам удалось выявить тут - это нечто очень важное», - говорит Кедзиерска. «Это своего рода страж, который запускает процесс [воспаления]».
Пытаясь объяснить, как OLAH может причинять вред, исследователи обнаружили, что высокий уровень фермента приводит к увеличению количества липидных частиц в крови, что, в свою очередь, приводит к снижению уровня цитокинов, вызывающих воспаление. OLAH также помогает вирусам копировать себя. Почему у некоторых людей уровень экспрессии OLAH настолько высок, остается неясным. Хотя олеиновая кислота содержится в большом количестве во многих продуктах, особенно в оливковом масле, маловероятно, что сокращение ее потребления снизит риск тяжелой респираторной инфекции, подчеркивает Кедзиерска, потому что количество, которое мы потребляем, меркнет по сравнению с тем, что наш организм вырабатывает естественным образом.
Сейчас ученые пытаются найти соединения, которые ингибируют OLAH и могут быть использованы в качестве терапии для пациентов, у которых наблюдаются респираторные инфекции и высокий уровень олеиновой кислоты. Они также надеются разработать диагностический тест, который сможет измерять уровень фермента и, в конечном счете, предсказывать тяжесть заболевания. «Когда пациенты поступают в больницу очень сложно определить, кто из них выживет, а кто умрет», - отмечает Кедзиерска.
Питер Опеншоу, иммунолог из Имперского колледжа Лондона, специализирующийся на легочных заболеваниях, разделяет энтузиазм по поводу исследования, но при этом добавляет пару слов предостережения. «Это интересная и захватывающая наука, но путь к клиническому применению будет долгим и непредсказуемым», - полагает он.
