Новая перспективная цель в лечении туберкулеза
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) имеет неожиданную уязвимость, которая может быть использована в будущих лекарственных препаратах.
Даже сейчас, в век антибиотиков, туберкулез остается серьезной угрозой для здоровья человечества, убивая около 1,5 миллиона человек ежегодно - больше, чем любой другой патоген, за исключением, в последние два года, SARS-CoV-2. С Mtb трудно бороться, потому что он медленно растет и может прятаться от иммунной системы внутри самой иммунной системы - в частности, в макрофагах, которые поглощают Mtb, но не могут его уничтожить.
Исследователи, чьи результаты опубликованы в журнале Nature Communications, изучили роль фермента микобактерий, который никогда ранее не изучался досконально, и обнаружили, что он имеет решающее значение для расщепления микобактериями доступных жирных кислот для обеспечения энергией и молекулярными строительными блоками для роста и выживания. Удаление только одного фермента, который они назвали EtfDMtb, лишило Mtb возможности сохранять инфекцию у мышей.
"Этот фермент является привлекательной мишенью для лекарственных препаратов против туберкулеза - его отключение не только приводит к голоданию бактерий, но и оказывает на них дополнительный токсический эффект",
- говорит старший автор исследования Сабина Эрт, профессор микробиологии и иммунологии в Weill Cornell Medicine.
Авторы анализировали белки Mtb и заметил, что два из них имеют интригующе близкое сходство с человеческими метаболическими ферментами ETF-α и ETF-β. Последние, как известно, участвуют в метаболизме жирных кислот, и их мутация может вызвать метаболическое заболевание. Эрт и коллеги продолжили исследование и в итоге обнаружили, что два белка Mtb, вместе образуют фермент EtfDMtb, необходимый для выполнения метаболической функции микобактерий, называемой бета-окислением жирных кислот.
Хотя предполагалось, что метаболизм жирных кислот в Mtb обеспечивается множеством избыточных ферментов, что делает их плохой мишенью для лекарственных препаратов, специалисты установили, что обнаруженный ими ферментный комплекс критически важен для нормального роста и выживания Mtb. Мутант Mtb, лишенный EtfDMtb не мог подпитывать свой рост жирными кислотами или связанным с ними холестерином. Кроме того, накопление длинноцепочечных жирных кислот оказывало на него прямое токсическое воздействие, и он не мог вызвать длительную инфекцию у мышей.
"Это хороший первый признак того, что ингибирование этого фермента может стать эффективным способом лечения туберкулеза", - считает Эрт.
Имея в своем геноме около 4 000 генов, Mtb также обладает огромным потенциалом развивать резистентность к лечению. Штаммы Mtb с множественной лекарственной устойчивостью стали серьезной медицинской проблемой во многих частях мира и вызвали острую потребность в препаратах, убивающих этот патоген с помощью новых технологий.
Начав выяснять функции EtfDMtb, ученые надеются провести дальнейшие испытания этих соединений и планируют провести дополнительные исследования, чтобы определить, могут ли EtfDMtb или схожие ферменты быть хорошими мишенями для борьбы с другими патогенными бактериями.
