Отсутствие IgA приводит к воспалению кишечника
Хотя исследователи уже давно знают, что иммуноглобулин А (IgA) важен для здоровья кишечника, оставалось неясным, какую именно роль он играет в предотвращении инфекций и развития заболеваний.
Ученые из Японии обнаружили, что устранение IgA нарушает баланс экосистемы кишечника, делая его восприимчивым к заболеваниям. В исследовании, опубликованном в журнале Gut, ученые из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) обнаружили, что дефицит IgA приводит к значительному воспалению подвздошной кишки, специфической части тонкого кишечника.
IgA в больших количествах присутствует в тонком кишечнике, где он помогает защитить организм от микроорганизмов, которые потенциально могут проникнуть через слизистую оболочку кишечника и вызвать заболевание. Люди, у которых не вырабатывается IgA, более склонны к развитию воспалительных заболеваний кишечника, аллергии или аутоиммунных заболеваний, а также к реинфекциям. Однако попытки изучить связь между IgA и заболеваниями в лабораторных условиях были затруднены из-за противоречивых результатов: одни исследования говорят о том, что IgA не важен для здоровья кишечника, а другие приходят к выводу, что он имеет решающее значение.
"Мы попытались устранить это очевидное несоответствие, создав достоверную модель мышиного дефицита IgA", - рассказывает в интервью Science Daily старший автор исследования Такахиро Адачи. "Для этого мы использовали передовую технологию генной инженерии CRISPR/Cas9 для удаления гена, кодирующего IgA". Затем исследователи детально проанализировали мышей с дефицитом IgA, чтобы определить его влияние на здоровье кишечника, воспаление и микробиоту кишечника. "Результаты были поразительными", - объясняет Адачи. "Мы обнаружили, что у мышей с дефицитом IgA наблюдалось спонтанное воспаление в подвздошной части тонкого кишечника, с повышенной активацией иммунных клеток и выработкой провоспалительных цитокинов. Кроме того, микробиота кишечника у этих мышей была несбалансированной, особенно в подвздошной кишке.
"Наши результаты свидетельствуют о том, что IgA играет защитную роль в кишечнике, поддерживая здоровый баланс микроорганизмов в кишечнике и предотвращая патологическое воспаление",
- отмечает Адачи.
Учитывая, что дефицит IgA является известным фактором риска воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона и язвенный колит, эта новая модель может оказаться полезной для изучения этих воспалительных заболеваний в будущем. По словам Такаши Нагаиши, ведущего автора статьи, специфическое воспаление, наблюдаемое в подвздошной, а не в толстой кишке мышей, делает эту модель особенно перспективной в качестве модели для изучения болезни Крона у людей.
Takashi Nagaishi et al.Специфический дефицит иммуноглобулина А вызывает спонтанное воспаление преимущественно в подвздошной кишке (аннотация).
Хотя иммуноглобулин А (IgA) обильно экспрессируется в кишечнике и известен как важный компонент мукозальных барьеров против патогенов, его точная функция остается неясной. Поэтому мы попытались выяснить влияние IgA на поддержание гомеостаза кишечника и его механизм.
Дизайн и результаты
Мы создали различные варианты мутантных линий мышей с IgA с помощью системы редактирования генома CRISPR/Cas9. Затем мы оценили его влияние на гомеостаз тонкого кишечника, патологию, кишечную микробиоту, продукцию цитокинов и активацию иммунных клеток с помощью интравитальной визуализации. Мы получили две линии, одна из которых содержала делецию <50 пар оснований в цитоплазматической области аллеля IgA (IgA tail-mutant; IgAtm/tm), а в другой отсутствовала наиболее константная область α-цепи IgH, что привело к дефициту продукции IgA (IgA-/-). У IgA-/- наблюдалось спонтанное воспаление в подвздошной кишке, но не в других отделах желудочно-кишечного тракта. При этом наблюдалось значительное увеличение количества CD4+ Т-клеток ламинального проперция, повышенная выработка IFN-γ и IL-17, увеличение количества сегментированных нитчатых бактерий в подвздошной кишке и дисбаланс состава кишечной микрофлоры. Интравитальная визуализация с использованием биосенсора Ca2+ показала, что у IgA-/- наблюдается повышенная сигнализация Ca2+ в B-клетках Пейеровой ямки. С другой стороны, IgAtm/tm казались нормальными, что позволяет предположить, что цитоплазматический фрагмент IgA не является необходимым для предотвращения кишечного расстройства.
Заключение
IgA играет важную роль в гомеостазе слизистой оболочки, связанном с регуляцией кишечной микробиоты и защитой от воспаления слизистой оболочки, особенно в подвздошной кишке.
