По оценкам, ежегодно происходит около 700 000 смертей от инфекций, резистентных к антибиотикам, но это количество может возрасти до миллионов в ближайшие несколько лет.
Резистентность к антибиотикам негативно влияет на такие медицинские вмешательства, как хирургия, трансплантация органов и химиотерапия. Появление и распространение супербактерий вызвало необходимость поиска нетрадиционной терапии для решения этой проблемы. В этой связи антивирулентная терапия стала альтернативным подходом для преодоления возникновения и распространения резистентных к противомикробным препаратам патогенов.
Антивирулентная терапия направлена на снижение вирулентности патогенов путем вмешательства в их факторы вирулентности или связанные с вирулентностью процессы, стараясь не влиять на жизнеспособность патогена. Такой подход может оказывать меньшее селективное давление на отбор резистентных патогенов и может сделать патогены более восприимчивыми к иммунной системе хозяина. Поскольку антивирулентная терапия нацелена на факторы вирулентности, связанные с патогеном, она должна действовать специфически для патогена, что должно минимизировать ущерб для микробиоты хозяина.
В качестве нетрадиционного терапевтического подхода антивирулентная терапия сталкивается с трансляционными проблемами, поэтому она рассматривается как вспомогательная терапия, а не как альтернатива антибиотикам. В этом отношении антивирулентные препараты при использовании в комбинации с антибиотиками могут повысить эффективность антибиотиков и снизить их цитотоксическое действие. У пациентов с ослабленным иммунитетом патогены могут сохраняться после антивирусного лечения, поскольку антивирусные препараты не убивают патогены. В этом контексте желательно использовать комбинированную терапию с антибиотиками. Несмотря на то, что антивирулентные препараты, по замыслу авторов, оказывают меньшее селективное давление, они не свободны от развития резистентности у патогенов (Maeda et al., 2012; Maura et al., 2016).
С другой стороны, в качестве новой стратегии существует настоятельная потребность в открытии, проектировании и разработке антивирулентных препаратов. Препараты на основе природных пептидов были определены как перспективные противовирусные средства, однако эти типы препаратов, как правило, связаны с протеолитической нестабильностью, иммуногенностью, токсичностью и низкой биодоступностью, что может ограничить их применение в качестве противовирусных средств. В этом контексте пептидомиметические соединения могут стать ценным источником антивирусных препаратов, поскольку они способны преодолеть некоторые недостатки, связанные с препаратами на основе природных пептидов. Хотя пептидомиметики использовались в основном как противомикробные средства, экспериментальные данные также подтверждают их потенциал в качестве противовирусных препаратов. Поэтому в данном обзоре мы рассматриваем некоторые процессы, связанные с бактериальной вирулентностью, в которых пептидомиметики продемонстрировали свой антивирулентный потенциал. Активность пептидомиметиков будет описана в отношении бактериальных систем секреции, бактериальных биопленок и систем кворум сенсинга, которые тесно связаны с бактериальной вирулентностью.
Бактериальные патогены используют системы секреции для выделения факторов вирулентности, которые позволяют им манипулировать и колонизировать среду обитания хозяина. Экспериментальные данные подтверждают, что вмешательство в бактериальные системы секреции может быть реальной стратегией для влияния на вирулентность соответствующих бактериальных патогенов. Было замечено, что мутантные штаммы по компонентам системы секреции менее вирулентны, чем штаммы дикого типа в моделях инфекции животных. Более того, ингибирование систем секреции лекарственными препаратами также ослабляло вирулентность патогена in vivo.
Бактериальные системы секреции являются привлекательной мишенью для разработки антивирусных препаратов благодаря их связи с процессами, связанными с вирулентностью, такими как вторжение в организм хозяина и уклонение от иммунной системы. Более того, их широкое распространение у бактериальных патогенов делает возможным разработку патоген-специфических антивирусных препаратов. Из-за полипептидного состава белок-белковые взаимодействие являются особенно важным процессом в сборке и функционировании системы секреции; следовательно, белок-белковые взаимодействия могут стать мишенью для разработки новых пептидомиметиков с антивирусной активностью.
Биопленки - это форма роста бактерий, которая обеспечивает персистенцию и распространение патогенов. Биопленки образуются широким разнообразием микробов, растущих в мономикробных или полимикробных сообществах, заключенных в защитный матрикс. Развитие биопленок - это регулируемый процесс, в который вовлечены системы регуляции мессенджеров и кворум-сенсинга. Рост в биопленках обеспечивает высокую резистентность к антибиотикам и клиренсу иммунной системы из-за объединения множества механизмов резистентности. По оценкам, биопленки участвуют в ~80% всех хронических инфекций и ~65% всех бактериальных инфекций (Preda and Săndulescu, 2019). Биопленко-ассоциированные инфекции трудно поддаются лечению, поэтому в настоящее время изучается несколько терапевтических стратегий для лечения этих типов инфекций.
Пептидомиметики являются новым подходом к борьбе с биопленками, демонстрирующим многообещающие результаты. Однако в контексте антивирусной терапии необходимо понять, как антибиопленочная активность пептидомиметиков может влиять на выработку факторов вирулентности, поскольку на выработку факторов вирулентности может влиять тип роста бактерий. В этом контексте, например, распад биопленок может привести к появлению биопленочно-дисперсных клеток с профилем факторов вирулентности, отличающимся от биопленочного и планктонного состояния роста. Биопленочно-дисперсные бактерии могут обладать более высокой способностью к колонизации и уклонению от иммунного ответа хозяина, что повышает их вирулентность (Chua et al., 2014; Guilhen et al., 2017, 2019).
Системы кворумного зондирования - это сигнальные сети, которые регулируют поведение бактерий и экспрессию генов вирулентности. Эти коммуникационные системы тесно связаны с развитием бактериальных биопленок, поскольку они влияют на несколько этапов жизненного цикла биопленки. Поэтому вмешательство в системы кворум-сенсинга является одной из изученных стратегий для преодоления развития биопленки патогенными бактериями. Функциональность систем кворум-сенсинга основывается на базовых компонентах, которые поддаются лечению и, как правило, отсутствуют у млекопитающих. Подобно тому, как это наблюдается в бактериальных системах секреции, мутантные штаммы по компонентам системы определения кворума могут стать авирулентными штаммами в моделях инфекции. Исследования, направленные на подавление систем зондирования кворума с помощью ингибиторов, показали, что нацеливание на эти коммуникационные системы является перспективной стратегией противостояния резистентным патогенам (Sully et al., 2014; Daly et al., 2015; Parlet et al., 2019; Salam et al., 2021; Wang et al., 2021).
В связи с этим, ключевой мишенью для разработки антивирусных препаратов на основе пептидомиметиков являются системы кворум-сенсинга, поскольку они регулируют экспрессию нескольких факторов вирулентности. Несколько пептидомиметиков были разработаны для воздействия на системы кворум-сенсинга, зависящие от аутоиндуцирующих пептидов. Эти перспективные молекулы могут быть интересны для фармакологической разработки благодаря своим преимуществам. Интересно, что в некоторых случаях пептидомиметики сохраняют свою специфичность на бактериальных рецепторах и усиливают агонистическую активность, но самое главное, они могут антагонизировать несколько рецепторов одновременно.
В целом, пептидомиметики представляются перспективными препаратами против вирулентности. Однако необходимо проникнуть в механизмы их действия против вирулентности, и важно развивать больше исследований, направленных на оценку их эффективности in vivo.
