Многочисленные исследования доказали, что микробиота кишечника человека участвует в метаболизме и развитии иммунной системы хозяев; она также вносит вклад в физиологию хозяина и связана с развитием воспалительных заболеваний.
В перечне этих заболеваний входят, например, ревматоидный артрит (РА), ювенильный идиопатический артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона, язвенный колит и синдром раздраженного кишечника, а также другие заболевания, такие как гипертония, холестатическая болезнь печени и рак. Однако, хотя многие исследования изучали патологию заболеваний и установили корреляцию между динамическими изменениями микробиоты кишечника человека и заболеваниями, корреляционный анализ проводился только в определенных когортах, и причинно-следственная связь с заболеванием остается неуловимой и требующей выяснения с помощью большого количества метагеномных массивов данных. Кроме того, для быстрого анализа метагеномных данных необходимы базы данных эталонных генов и белков, ассоциированных с определенным заболеванием, в частности, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов.
РА - это аутоиммунное заболевание, при котором наблюдаются симптомы хронического воспаления. Как правило, РА может вызывать боль в суставах, отеки и скованность, а также повреждения по всему телу. На сегодняшний день, хотя патология РА остается не до конца изученной, многие исследования сообщают, что возникновение и развитие РА связаны с генетическими и экологическими факторами, включая микробиоту полости рта и кишечника, курение, возраст, индекс массы тела и так далее.
Результаты экспериментов на безмикробных мышах показали, что микробиота кишечника может формировать иммунную систему кишечника и имеет сильную положительную ассоциацию с заболеваниями иммунной системы (Round and Mazmanian, 2009; Torres et al., 2020), включая РА. Дисбиоз микробных сообществ кишечника человека может вызывать нарушения иммунной системы у пациентов с РА; многочисленные исследования также сообщили о динамических изменениях микробиома полости рта и кишечника между пациентами с РА и здоровым контролем. Среди микроорганизмов кишечника Prevotella copri значительно преобладала у пациентов с РА и сильно коррелировала с отсутствием человеческого лейкоцитарного антигена-DRB1 (Scher et al., 2013). Кроме того, были продемонстрированы скрытые связи в оси "кишечник-суставы" для РА, и было выдвинуто предположение, что деградация аскорбата кишечными микроорганизмами вносит вклад в развитие РА (Zhao et al., 2021). Это открытие предоставляет новые возможности для профилактики и лечения РА. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что микробиота кишечника играет важную роль в возникновении и развитии РА; следовательно, клиническое лечение РА должно учитывать подходы, основанные на микробиоме кишечника.
В настоящее время, хотя патологическая природа РА остается неизвестной, разработано и применяется множество препаратов для его клинического лечения; к ним относятся метотрексат (MTX), ибупрофен, напроксен, преднизолон, сульфасалазин, лефлуномид и другие противоревматические препараты (DMARDs). MTX, как один из DMARDs, был рекомендован в качестве препарата первой линии для клинического лечения РА в нескольких руководствах по лечению. Однако для контроля симптомов применения MTX недостаточно, независимо от способа доставки, и до 50% пациентов не получают клинически эффективного результата. Феномен различных ответов на один и тот же препарат у пациентов с РА может быть связан с вариациями их микробиома кишечника (Zhang et al., 2015; Kishikawa et al., 2020; Artacho et al., 2021). Однако, несмотря на то, что было проведено несколько исследований, посвященных реакции на лекарственные препараты и динамическим изменениям микробиома кишечника, основной механизм остается неустановленным, а потенциальная метаболическая способность микробиоты кишечника влиять на метаболизм лекарственных препаратов неясна.
Таким образом, в связи с несколькими недавними исследованиями, не вызывает сомнений, что микробиота кишечника играет существенную роль в возникновении и развитии РА, а лекарственные реакции у пациентов с РА зависят от микробиома кишечника хозяина. Однако детальный механизм, в частности потенциальные метаболические возможности микробиома кишечника, остаются неустановленными, и их необходимо выяснить, чтобы изучить патологию РА и разработать микробиомный подход для выявления реакции хозяев на препараты до начала клинического лечения РА.
Мы определили 2 654 белка и соответствующих генов, участвующих в метаболизме MTX, а затем профилировали их количество в массивах данных микробиома кишечника четырех когорт. Мы обнаружили, что микробиота кишечника содержит различные гены, участвующие в метаболизме MTX у здоровых людей и больных РА. Интересно, что количество генов, вовлеченных в метаболизм MTX, существенно не отличалось в группах с ответом на терапию MTX (R) и без ответа (NR), но состав генов в микробных сообществах существенно различался между этими двумя группами. Эти гены в основном относились к Firmicutes и Bacteroidetes.
Наши результаты показывают, что потенциальная метаболическая способность микробиоты кишечника, оцениваемая по сочетанию генов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, влияет на эффективность лекарств и может быть применена для определения лекарственного ответа пациентов с РА, что оказывает влияние на клиническое лечение заболеваний, связанных с микробиомом кишечника. Полученные нами результаты дают основания для клинического лечения не только РА, но и других заболеваний, связанных с микробиомом кишечника.
Во-первых, результаты показали, что потенциальные метаболические возможности влияния микробиоты кишечника на метаболизм лекарств важны, поскольку они влияют на их эффективность; поэтому клинические стратегии лечения должны учитывать генный состав микробных сообществ кишечника, в частности гены, участвующие в метаболизме лекарств. Во-вторых, можно разработать подходящую модель для определения реакции хозяев на лекарства до начала клинического лечения.
В целом, наше исследование подчеркивает, что потенциальная метаболическая способность микробиоты кишечника на метаболизм лекарств связана с ответом на лекарство и обеспечивает прочную основу для изучения взаимодействия между метаболизмом лекарств, ответом на лекарство и микробиотой кишечника, а также углубляет понимание механизма метаболизма лекарств, опосредованного микробиотой кишечника. Наша работа создает основу для клинического лечения заболеваний, связанных с микробиотой кишечника.
