Серовары Salmonella enterica являются распространенными возбудителями заболеваний человека и животных, вызывающих гастроэнтерит и брюшной тиф.
Брюшной тиф в основном вызывается S. enterica сероваром Typhi (S. Typhi), в то время как нетифоидные штаммы Salmonella, такие как серовары с широким спектром хозяев Typhimurium (S. Typhimurium; STm), обычно вызывают сальмонеллез, известный как гастроэнтерит. STm является одним из самых распространенных бактериальных патогенов во всем мире, вызывая 109,9 млн случаев пищевых отравлений в год, и этот серовар является объектом данного обзора. У иммунокомпетентных людей сальмонеллез обычно проходит самостоятельно, но у людей с ослабленным иммунитетом, пожилых и маленьких детей могут развиться тяжелые осложнения, приводящие к сепсису и летальному исходу.
STm распространяется в основном через зараженные продукты питания животного происхождения, такие как яйца и курятина, или свежие продукты и воду, загрязненные фекалиями инфицированных хозяев. Решающим начальным шагом для развития инфекции является взаимодействие с кишечным эпителием. Адаптированные к человеку серовары, такие как S. Typhi или S. Paratyphi, распространяются в системные органы и вызывают опасное для жизни заболевание, известное как брюшной тиф, в то время как серовары широкого спектра действия, такие как S. Typhimurium, обычно ограничиваются кишечником и вызывают гастроэнтерит. Чтобы преодолеть эпителиальный барьер кишечника, Salmonella разработала механизмы, вызывающие клеточную инвазию, внутриклеточную репликацию и противостоящие защитным механизмам хозяина. В зависимости от серовара и соответствующего организма-хозяина симптомы заболевания различаются и связаны со способностью бактерий манипулировать эпителиальным барьером в своих интересах и пересекать кишечный эпителий.
Таким образом, взаимодействие с кишечным эпителием является решающим шагом для развития инфекции STm. Однако нет четких данных о том, нацелены ли STm на определенный тип кишечных эпителиальных клеток (КЭК). Действительно, несмотря на то, что многочисленные исследования, проведенные на линиях кишечных эпителиальных клеток (энтероцитах), предоставили данные о молекулярных механизмах проникновения STm в КЭК, они ограничены одним типом эпителиальных клеток, и их значимость in vivo все еще обсуждается. Органоидные модели представляют собой интересный инструмент для восполнения этого пробела, но исследований все еще мало, и были описаны ограничения.
Чтобы лучше понять патогенез STm, крайне важно охарактеризовать взаимодействие между STm и кишечным эпителием и расшифровать механизмы и типы эпителиальных клеток, участвующих в этом процессе. Таким образом, целью данного обзора является обобщение наших современных знаний о молекулярном диалоге между STm и различными типами клеток, составляющих кишечный эпителий, с акцентом на механизмы, разработанные STm для пересечения кишечного эпителия и доступа к субэпителиальным или системным участкам и преодоления защитных механизмов хозяина.
Взаимодействие с нефагоцитарными клетками кишечного эпителия является решающим шагом в патогенезе STm. Действительно, STm приходится вторгаться через кишечный барьер и преодолевать секреторные защитные механизмы хозяина, чтобы вызвать инфекцию. В обзоре мы попытались осветить современные знания о молекулярном диалоге между STm и КЭК мышей и человека. Большинство описанных молекулярных механизмов взаимодействия STm с КЭК были изучены на линиях клеток кишечного эпителия.
Мы хотели также напомнить, что кишечный эпителий имеет сложную структуру и состоит из различных типов клеток. Имеющиеся данные по экспериментам in vivo, в основном на восприимчивых мышах с предварительной обработкой стрептомицином или без нее, скудны и не дают информации о специфическом взаимодействии между STm и различными клетками кишечника, составляющими эпителий. Мы по-прежнему считаем, что проникновение STm в КЭК и вовлечение конкретных клеток является решающим шагом для лучшего понимания сальмонеллеза и выработки предложений по лечению. Действительно, четкая идентификация эпителиальных клеток, взаимодействующих с STm для проникновения и защиты, будет иметь решающее значение для разработки целевой терапии, направленной на блокирование проникновения STm и/или усиление существующих защитных механизмов. Это также будет интересным инструментом для выявления различий во взаимодействии Salmonella с КЭК между мышами и человеком, что может способствовать объяснению различий в проявлениях заболеваний.
Недавнее развитие органоидных культур человека/мыши, имитирующих кишечный эпителий в рамках разнообразия типов клеток, представляет собой уникальный инструмент для изучения специфического взаимодействия STm/КЭК. Использование органоидов, полученных от домашних животных, таких как куры (носители STm) и приматы или свиньи, может быть получено для составления обзора взаимодействия STm с КЭК различных видов, подверженных инфекции STm. Мы также предполагаем, что это будет интересным инструментом для лучшего понимания эволюции сероваров и перехода в популяции, как это наблюдается в Африке (Feasey et al., 2012; Bornstein et al., 2019). Органоидная технология становится все более сложной, метод количественного анализа экспрессии генов (RNA-seq) быстро адаптируется к моделям органоидов, а в последнее время и на уровне отдельных клеток. Это ключевой подход к высокопроизводительному профилированию транскриптома для лучшего понимания регуляции путей, вовлеченных в патогенез Salmonella (Nickerson et al., 2018; Ross et al., 2021).
Кроме того, взаимодействие с КЭК может определять результирующий иммунный ответ на STm, и поэтому лучшее понимание взаимодействия STm с КЭК может внести вклад в стратегию вакцинации. Однако все еще остаются вопросы: где происходит первоначальное взаимодействие/инвазия STm? Какие сегменты кишечника и типы клеток являются предпочтительной мишенью для STm? Кроме того, анатомия кишечника человека и мыши отличается, поэтому возможно ли перенести результаты, полученные на мышах, на человека? Эти вопросы требуют исследований in vivo, включая сложную среду, присутствующую в кишечнике.
