Пероральная терапия - это новая внутривенная терапия. Очередная догма?

Многие направления современной медицины основаны на том, что главный врач Медицинского центра округа Лос-Анджелес Брэд Спеллберг и другие называют "инерционными догмами" - практикой, основанной на данных десятилетней давности, которые уже не подтверждаются современными исследованиями.

Спеллберг способствовал популяризации мантры "короче - значит лучше" при назначении антибиотиков. Возможно, менее известны усилия Спеллберга и других клиницистов по привлечению внимания к другой давней догме лечения инфекционных заболеваний, которая, по их мнению, заслуживает тщательного изучения: утверждение, что только внутривенная терапия является единственным способом лечения определенных заболеваний. На самом деле существуют "подавляющие и согласующиеся между собой" данные, свидетельствующие о том, что пероральная терапия, по крайней мере, столь же эффективна, как и внутривенная, при трех заболеваниях - эндокардите, остеомиелите и бактериемии, - утверждает Спеллберг.

У этого движения есть и название: "Пероральная - это новая внутривенная".

Мифы и предания

Спеллберг - один из авторов статьи, опубликованной в конце прошлого года в журнале Open Forum Infectious Diseases, в которой он утверждал, что пероральная терапия этих трех заболеваний не получила широкого распространения из-за исторических догм. "Исторически сложившаяся практика была обусловлена отсутствием хороших пероральных средств в 1940-1950-х годах, что заставило экспертов публиковать свои мнения во влиятельных журналах, которые превратились в миф и легенду, так что даже когда появились более совершенные пероральные средства, никто не осмелился поставить под сомнение миф и легенду о гигантах былых времен", - говорит Спеллберг.

Современные исследования показали, что пероральная антибиотикотерапия не только не уступает по эффективности внутривенной терапии при определенных заболеваниях, но и является более безопасной, поскольку при переходе на пероральную терапию удается избежать целого ряда побочных явлений". По словам Спеллберга, врачи, которые продолжают использовать только внутривенную терапию при этих заболеваниях, делают это из-за страха, самолюбия - "эксперты не хотят признавать, что в прошлом они были неправы", - и сопротивления переменам. По его прогнозам, до перемен в практике может пройти еще не менее десяти лет. "Медицина - очень иерархическая область. Догмы глубоко укоренились", - отмечает Спеллберг. "Сегодняшние эксперты начинают защищаться, когда оспаривают вчерашние догмы, поскольку это ставит под сомнение саму основу экспертизы".

В своей статье Спеллберг и его коллеги проследили догму о необходимости внутривенных вливаний при эндокардите и остеомиелите на примере статей, опубликованных в журнале New England Journal of Medicine в 1954 и 1970 годах соответственно. Выводы этих статей, "усиленные мнениями выдающихся экспертов", привели к "почти всеобщему, горячо поддерживаемому убеждению, что для лечения этих заболеваний необходимо использовать только внутривенную терапию", - пишут Спеллберг и коллеги.

"Десятилетия назад, когда мы только начинали лечить подобные инфекции антибиотиками, были случаи, когда пероральные антибиотики не могли вылечить пациента, а внутривенное введение антибиотиков оказывалось более эффективным", - рассказывает Эмили Г. Макдональд, доцент медицины в Центре здоровья Университета Макгилла и соавтор статьи. "Таким образом, этот метод вошел в практику. С тех пор были разработаны новые поколения пероральных антибиотиков, и у нас появилось гораздо больше эффективных вариантов".

Неоспоримые мнения

По мнению Спеллберга и его коллег, исторически сложившаяся практика лечения эндокардита только внутривенными вливаниями была основана на сериях случаев 1940-1950-х годов, которые демонстрировали частоту излечения более 75% при использовании внутривенного пенициллина и менее 30% при пероральном применении сульфаниламидов, эритромицина или тетрациклина.
Обзор в New England Journal of Medicine 1954 г., на который они ссылаются в своей статье, был написан Максвеллом Финландом, в то время врачом Бостонской городской больницы и доцентом медицины Гарвардской медицинской школы, которого Спеллберг и его коллеги называют "одним из гигантов в области инфекционных болезней". Сам Спеллберг назвал Финланда "возможно, самой влиятельной фигурой в области инфекционных болезней" в США в XX веке.

В своем обзоре Финланд писал, что пероральные антибиотики "предположительно... иногда приносят успех, особенно когда массивными дозами лечится очень ранняя инфекция, вызванная высокочувствительным организмом; однако более вероятно, что такое применение является причиной многих терапевтических неудач, поскольку оно может служить оправданием задержки с назначением адекватного лечения, особенно когда наступает временное улучшение". "Однако подобных опытов зарегистрировано мало, и поэтому данное предположение не может быть подтверждено", - пишет Финланд.

Аналогичным образом, в 1970 г. Фрэнсис А. Вальдвогель и его коллеги опубликовали в журнале New England Journal of Medicine результаты неконтролируемой серии случаев, в которой были рассмотрены 247 пациентов, лечившихся от остеомиелита в Массачусетской больнице общего профиля с 1963 по 1966 гг. "По нашему опыту, - заключили Вальдвогель и его коллеги, - клинически рецидивирующий остеомиелит редко поддается контролю без сочетания тщательной, полной хирургической дебридментации и длительной (4-6 недель) парентеральной антибиотикотерапии в высоких дозах".

По мнению Спеллберга и его коллег, эта статья часто цитируется в качестве аргумента в пользу внутривенной терапии остеомиелита, несмотря на то, что ни у одного из пациентов, включенных в серию случаев, не было предпринято попыток пероральной терапии. "Справедливости ради следует отметить, что в то время действительно не было хороших пероральных антибиотиков", - говорит Спеллберг. "Но поскольку мнение было опубликовано одним из лидеров мысли в журнале The New England Journal of Medicine, оно стало догмой. Никто не пытался подвергнуть его сомнению в течение десятилетий".

Современные исследования

По мнению Спеллберга и его коллег, в настоящее время существует 55 обсервационных исследований, свидетельствующих об эффективности пероральной терапии при эндокардите и остеомиелите, и более 20 рандомизированных контролируемых исследований, доказывающих, что пероральная терапия при эндокардите, остеомиелите и бактериемии по меньшей мере столь же эффективна, как и терапия с использованием только внутривенных вливаний.

В одно из таких исследований были включены 400 пациентов с левосторонним инфекционным эндокардитом, которые были рандомизированы для продолжения внутривенной терапии или перехода на ступенчатую терапию пероральными антибиотиками после как минимум 10 дней первоначальной внутривенной терапии. Данные пятилетнего наблюдения, опубликованные в прошлом году в журнале New England Journal of Medicine, по-прежнему свидетельствуют о преимуществах ступенчатой терапии пероральными антибиотиками среди клинически стабилизированных пациентов, включая снижение частоты смерти по любой причине.

21 исследование было выявлено Спеллбергом и другими авторами в ходе систематического обзора и мета-анализа, опубликованного в прошлом году в журнале The American Journal of Medicine, в котором авторы написали, что "следует изменить рекомендации, указав, что пероральная терапия является целесообразной для разумно отобранных пациентов с остеомиелитом, бактериемией и эндокардитом". "Двадцать одно согласующееся рандомизированное контролируемое исследование показывает, что пероральная терапия эффективна при этих трех заболеваниях, что подтверждается согласующимися данными обсервационных исследований и согласующимися данными фармакологии", - подчеркнул Спеллберг.

Во всех этих исследованиях, отметил Спеллберг, ни разу не было продемонстрировано превосходство лечения только внутривенными вливаниями, а использование пероральной терапии позволяет избежать потенциальных побочных эффектов внутривенного лечения. Побочные эффекты длительной внутривенной терапии включают флебиты, тромбозы и инфекции, считает Рэйчел А. Ли, доцент кафедры инфекционных заболеваний Университета Алабамы. Ли, в соавторстве со Спеллбергом, Макдональдом и другими авторами статьи, опубликованной в 2022 году на открытом форуме Infectious Diseases, рассказала, что исследования также выявили инфузионные реакции как побочный эффект внутривенной терапии, "особенно при использовании таких препаратов, как ванкомицин".

Проще для всех

По мнению экспертов, пероральная антимикробная терапия не только снижает риск побочных эффектов, но и проще и дешевле, чем лечение только внутривенными препаратами.
"С точки зрения больниц, исследования бактериемии выявили более короткую продолжительность пребывания в стационаре, но при этом не измеряется количество времени, необходимого для проведения безопасной амбулаторной программы парентеральной антимикробной терапии (OPAT)", - отмечает Ли. "Безопасное ограничение числа пациентов, которым необходимо проводить OPAT, позволяет снизить прямые затраты системы здравоохранения на проведение инфузионной терапии на дому".

Келли М. Персиваль, специалист по клинической фармакологии в области инфекционных заболеваний в Университете Айовы, говорит, что пероральная терапия также более удобна как для пациентов, так и для врачей. "Прием пероральных препаратов гораздо проще, чем установка капельницы или периферического центрального катетера для длительной внутривенной терапии", - сообщила Персиваль.

По словам Персиваль, после выписки из стационара пациент, находящийся на длительной внутривенной терапии, должен либо ежедневно посещать стационар, либо организовать медицинское обслуживание на дому, которое включает в себя установку инфузионного насоса, поддержание и уход за линией и предупреждение возможных вторичных инфекций. "По всем этим причинам пероральная терапия, безусловно, имеет преимущество - снижается риск вторичных инфекций и осложнений, связанных с использованием капельницы", - говорит Персиваль. "Это проще для всех, особенно для пациентов, когда они делают это самостоятельно".

Тем не менее, по словам Ли, врачи должны быть уверены в том, что они принимают правильное решение о лечении своих пациентов. "Для меня было очень важно, чтобы пациенты, которых я лечила в больнице пероральными антибиотиками, приходили ко мне в клинику для последующего наблюдения", - сказала она.

Не каждый пациент может быть кандидатом на пероральный прием антибиотиков. По словам Спеллберг, пациенты могут быть переведены с внутривенного на пероральное лечение, если:

- они гемодинамически стабильны;
- посевы крови чисты или активно очищаются;
- пациент может усваивать лекарственные препараты;
- нет психосоциальных или экономических причин предпочесть внутривенную терапию; и
- существует опубликованная схема перорального лечения, обладающая активностью in vitro в отношении бактерий-мишеней.

Макдональд отметил, что некоторые пациенты с резистентными или необычными бактериями могут отвечать только на внутривенное введение антибиотиков, а некоторые либо не могут проглотить таблетки, либо не в состоянии надежно поддерживать пероральный режим.

Клиническая инерция

По словам Спеллберга, прошло всего 4 года с момента публикации крупнейших рандомизированных клинических исследований по оценке пероральной терапии остеомиелита и эндокардита.
"В медицинской литературе отмечается, что с момента публикации исследований, меняющих практику, проходит около 15-20 лет, пока врачи не изменят свою практику", - сказал он. "Таким образом, пройдет еще 10-15 лет, прежде чем пероральная терапия станет нормой". Макдональд называет это "клинической инерцией".

"Практика начинает меняться, но нам еще предстоит пройти очень долгий путь, чтобы убедить врачей в том, что это безопасно и является наилучшей практикой для некоторых пациентов", - говорит она. "Врачи обычно практикуют то, что они всегда делали. Они практикуют в соответствии с тем, как они учились. Для того чтобы изменить практику, требуется время и пропаганда, [и] многие врачи по-прежнему считают, что внутривенное вливание эффективнее и надежнее".

По словам Персиваль, помимо опыта, требуется много времени для обновления рекомендаций. Даже когда они обновляются, врачи иногда с осторожностью относятся к новым рекомендациям.
Спеллберг, Ли, Макдональд и другие опубликовали свои собственные рекомендации по лечению инфекционного эндокардита и пиогенного остеомиелита в рамках коллаборации "WikiGuidelines" - международной некоммерческой группы исследователей, которые занимаются краудсорсингом своих тем. Первые два руководства были опубликованы в журнале JAMA Network Open.

Цель коллаборации - создание "живых" рекомендаций, "которые широко применимы в "реальном мире", в практических условиях, в том числе за пределами академических медицинских центров", - говорится на сайте группы.

"Изменение догм подобно повороту огромного корабля - оно требует времени и усилий",

- подчеркивает Ли. "Я полагаю, что в некоторых случаях многие смогли почувствовать уверенность в безопасном изменении практики, но требуется время, чтобы убедить первичные коллективы, пациентов и системы здравоохранения в целом в том, что мы поступаем правильно".

Список цитируемой литературы: