Крупнейшее на сегодняшний день исследование людей с редким “синдромом автопивоварни” указывает на микробов-виновников.
С конца 19 века врачи сообщали о редких случаях, когда пациенты оказывались пьяными после еды, несмотря на то, что не употребляли ни капли алкоголя. Долгое время исследователи приписывали это редкое и неприятное заболевание, известное как синдром автопивоварни (САП), ферментации углеводов избытком грибков в кишечнике, пока в прорывной статье 2019 года не была установлена связь нескольких случаев с бактериями, продуцирующими этанол. И вот исследование, проведенное на крупнейшей на сегодняшний день когорте пациентов с САП, по-видимому, подтверждает, что бактерии являются основными виновниками. Статья, опубликованная на днях в журнале Nature Microbiology, может указать на новые методы лечения этого синдрома, которые включают изменение метаболизма алкоголя в кишечных микробах пациентов.
По словам микробиолога Цзин Юань из Пекинского института педиатрии, которая руководила исследованием в 2019 году, но не принимал участия в новой работе, исследование содержит достаточно доказательств, чтобы опровергнуть грибковую гипотезу. Авторы “показали, что это состояние в первую очередь обусловлено бактериальной ферментацией этанола”, - говорит она.
Многое из того, что известно об САП, почерпнуто из историй болезни, описывающих опьянение после употребления углеводов. Пациенты могут столкнуться с серьезными социальными последствиями, такими как потеря работы из-за опьянения в дневное время. “Это заболевание ужасно сказывается на семьях”, - рассказывает гастроэнтеролог и исследователь САП Бернд Шнабл из Калифорнийского университета, который руководил новым исследованием. “Пациентам не верят” — даже их врачи, — когда они настаивают на том, что не пьют. Когда врач все-таки подтверждает наличие синдрома, вводя глюкозу с последующим анализом с помощью алкотестера или на содержание алкоголя в крови под строгим наблюдением, лечение обычно включает в себя противогрибковые препараты и антибиотики, а также низкоуглеводную диету, направленную на то, чтобы избежать питания микробов, продуцирующих этанол. Но даже при таких вмешательствах пациенты могут годами бороться с обострениями симптомов.
Исследование, проведенное в 2019 году, выявило, что причиной САП являются штаммы бактерий Klebsiella pneumoniae, продуцирующие большое количество алкоголя, а также связало эти бактерии с гораздо более распространенным заболеванием: стеатозом печени, связанным с метаболической дисфункцией, также известным как жировая болезнь печени. Юань и ее коллеги вызвали заболевание у мышей путем трансплантации клебсиелл, выделенных из человека с тяжелой формой САП, и выявили несколько других случаев, когда обилие видов клебсиелл в кишечнике было связано с обострением симптомов. Юань и другие ученые все чаще рассматривают САП как крайний вариант и считают, что хроническое воздействие на кишечник низких уровней этанола может привести к заболеванию печени, не вызывая интоксикации.
Вскоре после публикации исследования 2019 года Юань была завалена звонками и электронными письмами от людей со всего мира, желающих пройти тестирование на САП. Она связалась со Шнаблом, чья лаборатория изучает взаимосвязь между микробиотой кишечника и печенью, и он начал набирать больше пациентов с САП для последующего исследования. В новой статье Шнабл и его коллеги сообщают о 22 таких пациентах, а также о членах их семей, включенных в качестве контрольной группы, чтобы избежать таких факторов, как совместное питание или другие воздействия окружающей среды. Учитывая чрезвычайную редкость САП, “набралась огромная группа пациентов с этим заболеванием”, - отмечает Ясмохан Баджадж из Университета Содружества Вирджинии (США), гепатолог и исследователь системы "кишечник-печень", который отмечает, что за всю свою карьеру диагностировал только один случай.
Как и ожидалось, кал пациентов с САП, участвовавших в исследовании, содержал алкоголь в культуре, в то время как кал родственников - нет. (Здоровые люди вырабатывают незначительное количество алкоголя в кишечнике, который легко усваивается, отмечает Шнабл.) У пациентов с САП также наблюдался более высокий уровень ферментов, указывающий на признаки повреждения печени, а у одного даже были признаки цирроза печени. По сравнению с членами семей, пациенты с САП имели кишечную флору, в которой превалировали штаммы клебсиелл, а также бактерии Escherichia coli, которые тоже, как известно, вырабатывают этанол, но ранее не рассматривались как основная причина заболевания. Уровень кишечной палочки был выше у людей с обострением заболевания, чем у людей в стадии ремиссии и членов семей. У некоторых пациентов “уровень кишечной палочки, по сути, отражал симптомы”, - сообщил Шнабл..
Исследователи не обнаружили существенных различий в содержании дрожжей или других грибков ни у одного из пациентов с САП по сравнению с контрольной группой, хотя Шнабл признает, что многие участники исследования ранее получали противогрибковое лечение. “Я не исключаю, что могут быть пациенты, страдающие синдромом автопивоварни, вызванным дрожжами или грибками”, - говорит Шнабл.
Один из обследованных пациентов был успешно пролечен с помощью повторных процедур по трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ), в ходе которых он принимал капсулы, наполненные фекалиями здорового донора. Эта стратегия уже использовалась ранее при САП, после того как другие методы лечения оказались безуспешными. В настоящее время группа Шнабла совместно с Элизабет Хоманн, исследователем микробиома из Гарвардского университета и соавтором нового исследования, работает над клиническими испытаниями ТФМ у пациентов с САП. Но Шнабл говорит, что он также надеется найти более целенаправленное лечение — “ТФМ подобна кувалде”.
Геномные данные обследованных пациентов могут указывать на более щадящую стратегию. Образцы тканей кишечника, взятые во время обострения, показали повышенное содержание генов, участвующих в патологическом производстве этанола, в то время как образцы, взятые у пациентов в стадии ремиссии, показали повышенное содержание генов, которые помогают бактериям усваивать этанол. По словам Шнабла, воздействие на эти бактериальные метаболические пути может быть более эффективным, чем попытки уничтожить целые классы организмов с помощью антибиотиков или заменить кишечную микробиоту с помощью ТФМ.
"Какой бы сильной ни была новая работа, она все еще оставляет большие пробелы в понимании САП", - полагает Баджадж. Даже после многолетнего наблюдения исследователи “не нашли неопровержимого доказательства”, которое могло бы объяснить, почему у пациентов развилось это заболевание, отмечает он, за исключением одного человека, у которого было воспаление кишечника, связанное с болезнью Крона. Поскольку клебсиелла и кишечная палочка встречаются не только у пациентов с САП, “мы по-прежнему остаемся в затруднительном положении относительно того, является ли микробиом решающим фактором", - говорит он. “Мы до сих пор не знаем, почему у стольких людей, в организме которых постоянно присутствуют эти бактерии, не развивается этот синдром”.
