Несмотря на многочисленные трудности, оптимизм и творческий подход способны открыть новую захватывающую эру в микробиологии.
Если бы вы спросили микробиолога, работавшего десять лет назад в этой области, о том, как он работает, он бы описал картину, сильно отличающуюся от сегодняшней. Для начала, древо жизни, с которым были знакомы микробиологи, по сравнению с сегоднящним было бы больше похоже на саженец. Те микробиологи работали задолго до публикации работы, в которой были использованы данные о последовательности более 1000 некультивируемых и малоизвестных организмов и которая выявила доминирование бактерий и архей по сравнению с многоклеточной жизнью. Те микробиологи также никогда не слышали о SARS-CoV-2, вирусе, вызывающем COVID-19. Ученые не могли прийти к единому мнению относительно этого названия до марта 2020 года, всего за 9 дней до того, как Всемирная организация здравоохранения объявила это заболевание пандемией.
А когда тех микробиологов спрашивали, что они думают, например, о фаготерапии, их ответ мог быть оптимистичным и в то же время скептическим — они не видели бы примера надежной работы такой терапии на людях. Для этого им пришлось бы подождать до 2024 года, когда одно из масштабных исследований придало новый импульс разработке этого передового метода лечения и наметило путь к его более тщательному клиническому испытанию.
Журнал Nature Microbiology обратился недавно к экспертам в этой области за ответом на один вопрос: что будет дальше? Некоторые думают, что мы только приблизились к тому, что может предложить искусственный интеллект (ИИ). Другие обращают внимание на огромное количество видов, которые нам еще предстоит глубоко изучить, и на полезные свойства, которые могут в них скрываться. Некоторым просто не терпится развить уже достигнутые успехи. Как говорит исследователь микробиома Лиза Майер: “Это удивительное время для того, чтобы быть микробиологом”.
Вперед, в неизведанное
Майер из Тюбингенского университета (Германия), полагает, что микробиологам пришло время выйти за пределы своих зон комфорта. Она считает, что в настоящее время слишком узким является фокус на нескольких модельных организмах. Ее точка зрения небезосновательна: в препринте, опубликованном в 2025 году, говорится, что почти 75% известных видов бактерий не имеют ни одной статьи, посвященной им. “Существует огромное разнообразие бактерий, к которым мы даже не прикасались”, - говорит Майер. “И мы можем узнать о них много интересного, что могло бы быть нам очень полезно".
В качестве примера, Майер и коллеги недавно сообщили, что несколько штаммов кишечных микробов, в частности Bacteroides uniformis, могут биоаккумулировать пер- и полифторалкильные вещества (PFAS), также известные как "вечные химикаты". PFAS являются очень долговечными молекулами и чрезвычайно эффективными загрязнителями, которые могут сохраняться в окружающей среде веками. Эти химические вещества также могут вызвать серьезные заболевания у людей. “Но у нас есть микроб, который просто внутриклеточно аккумулирует все эти вещества”, - говорит Майер. “И его это не волнует; он просто продолжает размножаться”. Выяснение того, как этим микробам удается это делать без существенного воздействия на их клеточные процессы, может дать представление о том, как мы можем использовать такие микроорганизмы в таких процессах, как биоремедиация. И это только один пример. “Я искренне верю в эти микробы”, - говорит Майер. Просто это “требует от нас, микробиологов, немного нестандартного мышления”.
Микробиология малоизученных микробов может открыть и другие возможности. Тулани Махаланьяне, эколог-микробиолог из Стелленбосского университета (ЮАР), изучает виды, обитающие в экстремальных условиях. Он делает это по двум основным причинам. Во-первых, “они очень классные”. Кроме того, по его словам, экстремальные условия “упрощают условия”. При гораздо меньшем количестве микробов, способных расти, “вы можете начать выявлять связи между микробной филогенией и функциональными признаками”. Исходя из этого, по его словам, мы могли бы экстраполировать полученные результаты на микробы того же типа, обитающие в условиях умеренного климата, которые, возможно, было бы трудно выделить среди множества видов, обитающих, например, в почве.
Тем не менее, изучение немодельных организмов зачастую не так просто, как работа с обычной культурой. Многие виды не так доступны и не так просты в выращивании, как модельные организмы. Такие организмы, как экстремофилы, часто имеют очень медленный метаболизм, что означает, что они медленно растут и могут быть уязвимы для вытеснения другими видами в культуре, объясняет Махаланьяне. Поэтому выделить эти организмы довольно сложно. В некоторых случаях на выделение того или иного вида могут уйти годы, а в некоторых случаях даже более десяти лет. Например, в 2006 году эколог-микробиолог Хироюки Имачи, ныне работающий в Японском агентстве морских наук и технологий, обнаружил ранее неописанного архея вблизи глубоководного термального источника. Но только в 2020 году биолог Масару Нобу и его коллеги сообщили об успешном выделении этого микроорганизма.
Но потраченное время того стоило. Этот вид был не только первым успешно культивированным археем Asgard, но и дал ученым десятилетний опыт, который они могли применить при следующей попытке. “У нас есть гораздо больше информации о том, как отслеживать рост этих организмов”, - говорит Нобу, что сокращает количество проб и ошибок, необходимых для выделения одного из них. После публикации в 2020 году он, Имачи и их коллеги успешно вывели еще два штамма — процесс, занявший у них 3 года. Все еще долгий срок, но гораздо быстрее, чем при первой попытке. Сложность культивирования этих видов, вероятно, означает, что они никогда не будут изучены так глубоко, как модельные организмы. Но Нобу считает, что микробиологи обязаны изучать их, “чтобы подчеркнуть прекрасное разнообразие, которое мы имеем на этой планете”.
Машинное обучение и человеческое воображение
У Сезара де ла Фуэнте, специалиста по машинной биологии из Пенсильванского университета (США), есть и другие идеи о том, что может продвинуть микробиологию вперед. “Я думаю, что будущее микробиологии за использованием преимуществ машинного интеллекта и человеческой изобретательности”, - говорит он. Исследования де ла Фуэнте направлены на использование возможностей машинного обучения для открытия новых антибиотиков. Он и его коллеги используют методы машинного обучения, разработанные собственными силами, для поиска молекул ДНК и белковых последовательностей, обладающих антимикробным потенциалом. “Мы поняли, что можем рассматривать все это как просто набор информации, или код”, - говорит он."Конечно, можно вручную просмотреть гору кодов, но благодаря использованию искусственного интеллекта скорость открытия увеличивается на много-много порядков”.
Это не значит, что завтра будет найден следующий мощный антибиотик, но постоянно появляются новые кандидаты, которые в ближайшем будущем могут вступить в первую фазу испытаний. Де ла Фуэнте не рисует себе научное будущее, построенное искусственным интеллектом. Вместо этого он видит мир, в котором машинное обучение раскрывает весь потенциал человеческого творчества. “Я не представляю себе людей в замкнутом цикле; я представляю себе машины в замкнутом цикле”, - говорит он. “Микробиологи будут в основном заниматься размышлениями и разработкой гипотез, а также интересным образом сотрудничать с машинами”.
Искусственный интеллект придал новый импульс работе де ла Фуэнте, но в других областях ему еще предстоит придать исследованиям реальный импульс. Когда дело доходит до микологии, “я бы не сказал, что искусственный интеллект уже оказал глубокое влияние”, - отмечает Мэтью Фишер, миколог из Имперского колледжа Лондона. “Но это неизбежно произойдет”. Фишер изучает появляющиеся грибковые патогены и биологические факторы и факторы окружающей среды, которые их вызывают к жизни. Он считает, что искусственный интеллект может помочь в разработке новых способов борьбы с болезнетворными видами, не нанося вреда ни в чем не повинным грибкам.
На данный момент, наши единственные средства борьбы с такими патогенами, как Fusarium graminearum, фитофтороз, который поражает зерновые культуры, - это фунгициды широкого спектра действия. Эти препараты эффективны, но не избирательно. Что нам нужно, так это целенаправленные препараты, воздействующие на конкретные виды, щадя корневых симбионтов, которые помогают растениям процветать. “Именно здесь появятся инновации и они будут стимулироваться достижениями молекулярной биологии и искусственного интеллекта”, - говорит Фишер. “В следующем десятилетии мы увидим несколько действительно интересных новых препаратов”.
История успеха продолжается.
В то время как Фишер занимается грибковыми патогенами, Эндрю Поллард сосредоточен на бактериальных и вирусных возбудителях. Поллард является директором Оксфордской группы по вакцинам в Оксфордском университете (Великобритания). На протяжении последних 30 лет группа является лидером в исследованиях по вакцинации детей. И у них есть результаты, подтверждающие это.
В странах с высоким уровнем дохода “в настоящее время существует вакцины от подавляющего большинства инфекций, из-за которых дети попадают в больницы или умирают”, - говорит Поллард. Он уверен, что вакцина против стрептококка группы В, которая в настоящее время проходит третью фазу испытаний, также будет широко доступна в течение следующего десятилетия. Но не существует вакцины от каждой инфекции из-за которой дети попадают в больницу. А это означает, что первый пункт повестки дня состоит в том, чтобы просто продолжать работать.
Однако это не исключает инноваций. По-прежнему существуют возможности для изучения, которые могли бы улучшить способы вакцинации. Например, пероральные и назальные вакцины могут обеспечить иммунитет без использования игл, но требуют более глубокого понимания иммунной системы слизистых оболочек, говорит Поллард. Сведение многодозовых схем лечения к одной инъекции - это еще один путь, который он хотел бы изучить.
ИИ также играет важную роль в разработке вакцин. Если мы сможем получить надежные, воспроизводимые данные об иммунных реакциях на различные антигенные структуры, белки и сахара, мы сможем использовать эти данные для обучения моделей ИИ, объясняет Поллард. Затем мы могли бы использовать модели для прогнозирования того, запускают ли эти структуры защитный иммунный ответ без необходимости этапа проб и ошибок. Если мы сможем достичь этой стадии, возможно, что клинические испытания не будут длиться так долго и в них не будет задействовано так много людей. “Дискуссия по этому вопросу состоится в ближайшем будущем”, - говорит Поллард. “Она обещает быть очень интересной”.
У вакцин также может быть припасен еще один секрет: если исследователи смогут разработать вакцины против бактерий, несущих гены резистентности к антибиотикам, например, золотистого стафилококка, они смогут предотвратить инфекции, устойчивые к противомикробным препаратам, до того, как они распространятся. “С этими патогенами трудно бороться”, - говорит Поллард. “Но я думаю, что нас ждет действительно захватывающий период”. Таким образом, будущее вакцин, в теории, выглядит многообещающим. Но для того, чтобы то, что Поллард называет “историей экстраординарного успеха”, таковым и осталось, крайне важно, чтобы вакцины, к которым у нас есть доступ, по-прежнему использовались в полной мере. “Все эти бактерии и вирусы все еще существуют”, - говорит он. “И как только мы прекращаем вакцинацию детей, они возвращаются”.
Но вакцины не могут справиться с самыми смертоносными инфекциями в мире в одиночку. К счастью, в этом нет необходимости: фаготерапия, в которой для уничтожения бактерий используются специально разработанные вирусы, также набирает обороты. В отдельных случаях тяжелых инфекций, устойчивых к антибиотикам, фаготерапия уже “решила множество проблем”, считает Майя Мерабишвили, исследователь фагов в Военном госпитале Королевы Астрид (Бельгия). Но прежде чем фаготерапия станет рутинной в клинической практике, необходима более широкая сеть поддержки. Для этого “должна быть вовлечена промышленность”, - говорит Мерабишвили. Производство и постоянное совершенствование фаговых коктейлей может быть трудоемким процессом и для его масштабного осуществления потребуется поддержка промышленности. По ее словам, в этом направлении предпринимаются “очень робкие шаги”, но реальных подвижек пока нет. Тем не менее, с возрождением интереса к фаготерапии, Мерабишвили надеется, что настанет день, когда они займут свое место наряду с антибиотиками в качестве одного из основных методов лечения бактериальных инфекций. “Я очень большая поклонница фагов”, - говорит она. “И возлагаю большие надежды на фаготерапию”.
Дивный новый мир
Если их спрашивают о будущем микробиологии, как ближайшем, так и отдаленном, у микробиологов находится здоровая доля оптимизма, для которого есть основания. Когда они оглядываются назад на успехи, достигнутые за время их карьеры, некоторым кажется, что они уже живут в мире, в существовании которого они не были уверены. Когда де ла Фуэнте начинал свои исследования, это “было чем-то вроде мечты”, - вспоминает он. Сейчас он работает с учеными, начинающими карьеру, которые считают это обычным. “Я очень рад за них”, - говорит он. “Это похоже на дивный новый мир и здесь так много всего можно открыть”.
Майер также ощущает перемены в атмосфере. Она отмечает, что ученые из других областей начинают обращать внимание на микробиологию и что разрывы между дисциплинами исчезают. Нобу тоже видит впереди захватывающее время, которое изменит представления людей о микробиологии. “Я думаю, у общественности сложилось впечатление, что мы вроде как закончили изучение большинства организмов на Земле”, - говорит он. Но когда речь заходит о микробах, это очень далеко от истины. С помощью исследований “мы можем вдохновить как общественность, так и начинающих ученых на то, что нам предстоит еще многое выяснить”.
По оценкам, на нашей планете обитает 1 триллион видов микроорганизмов и стремление познать секреты микробов открывает перед учеными бесчисленные возможности для проведения исследований, независимо от того, займет ли это десять лет или сто.
