В своей повседневной жизни человек сталкивается с бесчисленным количеством патогенных бактерий, вирусов и других микроорганизмов.
В то время как инфекции, вызванные некоторыми патогенами, могут быть легко уничтожены врожденной иммунной системой, другие могут обойти эту первую линию защиты и требуют высокоспецифичной реакции адаптивной иммунной системы. Вакцины также способны активировать адаптивную иммунную систему для создания "памяти", обеспечивающей длительный иммунитет, специфичный для данного патогена. Однако исследования показывают, что защитный иммунитет, сформировавшийся естественным путем и в результате вакцинации, может ослабевать со временем.
Эти сложности делают чрезвычайно сложным развитие научных знаний о механизмах, участвующих в формировании и поддержании длительного защитного иммунитета при естественной инфекции или вакцинации. Что же известно о том, как формируется иммунологическая память, каковы текущие проблемы в этой области и предлагаемые усовершенствования для повышения длительного иммунитета к патогенным инфекциям.
Иммунологическая память - это адаптивная способность иммунной системы распознавать ранее встречавшиеся патогены и эффективно реагировать на них при повторном воздействии. Когда патоген или его родственные антигены впервые попадают в организм, либо в результате естественной инфекции, либо вакцинации, возникает каскад реакций иммунной системы против этого патогена. Во время этой первой встречи некоторые иммунные клетки развивают "память" о захватчике. Если иммунная система повторно встретится с тем же патогеном, ответ будет более сильным и быстрым, что позволит организму обеспечить эффективное уничтожение патогена, без тяжелых последствий или развития заболевания.
Иммунологическая память развивается клетками адаптивной иммунной системы, которые вырабатывают очень сложный и специфический иммунный ответ для уничтожения вторгающихся клеток. Эта специфичность имеет решающее значение для обеспечения того, чтобы мишенью были только чужеродные для хозяина молекулы антигена, а не те, которые являются специфичными для хозяина. Т- и В-лимфоциты являются основными участниками этого процесса, эффективно атакуя и уничтожая инфицированные патогенами клетки и вырабатывая антитела, соответственно.
При попадании в ткани и/или кровоток хозяина патоген распознается как не являющийся своим антигенпредставляющими клетками (APCs), группой иммунных клеток, которые обнаруживают и поглощают патогены. Затем APC отображают на своей поверхности антигены, соответствующие встреченному патогену, и представляют их Т-клеткам, вызывая последующую активацию, дифференцировку и экспансию Т-клеток.
Во время первой встречи с патогеном наивные Т-клетки (т.е. те, которые никогда не встречались с антигеном) дифференцируются в эффекторные Т-клетки, которые способны вызвать эффективный и немедленный иммунный ответ против патогена. Некоторые эффекторные Т-клетки (цитотоксические Т-клетки) непосредственно уничтожают инфицированные клетки, в то время как другие, известные как хелперные Т-клетки, помогают иммунным клеткам начать ответ, в том числе стимулируют В-клетки выделять антитела против патогенов и генерировать В-клетки памяти. После уничтожения патогена большинство дифференцированных эффекторных Т-клеток погибает, а выжившие клетки становятся долгоживущими Т-клетками памяти.
Т-клетки памяти - это антигенно-опытные клетки, которые были обучены распознавать специфические антигены. Они циркулируют в крови и сохраняются во вторичных лимфоидных органах, таких как селезенка и лимфатические узлы, где они продолжают наблюдение в ожидании новой встречи с конкретным патогеном. В течение нескольких часов после вторичной встречи с конкретным патогеном Т-клетки памяти вырабатывают более эффективный и быстрый иммунный ответ против патогена. В отличие от них, наивным Т-клеткам требуется несколько дней после первой встречи с патогеном, чтобы сгенерировать иммунный ответ.
В-клетки памяти - это специализированные В-клетки, способные распознавать тот же патоген, который вызвал их образование, и вырабатывать против него специфические антитела. Они обитают в основном во вторичных лимфоидных органах, где могут быстро реагировать на повторное воздействие патогена, вырабатывая большое количество антител, которые впоследствии связывают соответствующие антигены и нейтрализуют связанный с ними патоген. В-клетки памяти также проходят процесс, называемый аффинным созреванием, в ходе которого их антитела приобретают повышенную специфичность и сродство к патогену, что приводит к более мощному и эффективному иммунному ответу. При первой встрече с патогеном для выработки обнаруживаемых антител требуется около 2 недель; однако при реакции памяти достаточное количество антител вырабатывается всего за 2-4 дня. Поскольку эти антитела вырабатываются клетками, которые были наиболее эффективны во время первоначальной инфекции, они также характеризуются высокой эффективностью.
Современные задачи в исследовании иммунологической памяти
Гетерогенность подтипов клеток памяти
Иммунологическая память необходима для поддержания длительного защитного иммунитета против инфекционных заболеваний. Однако существует несколько нерешенных проблем в исследовании иммунологической памяти, которые ограничивают наше понимание этого сложного процесса. Среди них - гетерогенность и различные подтипы клеток, участвующих в иммунологической памяти.
В частности, Т-клетки памяти можно разделить на центральные Т-клетки памяти, эффекторные Т-клетки памяти, Т-клетки памяти, подобные стволовым клеткам, и тканевые клетки памяти на основе их различных местоположений, свойств, ответов и функций. Все Т-клетки памяти играют важную роль в установлении иммунологической памяти, однако функции и специфическая роль каждого из этих подтипов Т-клеток памяти до конца не изучены. Кроме того, эффекторные клетки памяти находятся в низкой концентрации в циркулирующей крови, а резидентные клетки памяти являются тканеспецифичными, что затрудняет получение этих клеток в количестве, достаточном для экспериментального исследования.
Пластичность клеток памяти
Еще одной серьезной проблемой в изучении иммунологической памяти является то, что патоген-специфический ответ памяти хозяина может ослабевать с течением времени. Такая пластичность позволяет иммунной системе изменять свой ответ при встрече с различными патогенами - каждый из которых имеет уникальный антигенный отпечаток - что обеспечивает эффективную защиту от известных и новых патогенов. Однако такая гибкость также затрудняет прогнозирование длительности защитного иммунитета, создаваемого клетками памяти, что имеет ключевое значение при разработке эффективных вакцин.
На прочность и продолжительность иммунной памяти, вызванной вакциной, могут влиять многие переменные, включая факторы хозяина и окружающей среды (например, уровень воздействия инфекции/дозы антигена, возраст и генетика), а также природа самого патогена. Например, генетически стабильные патогены (т.е. те, которые не часто мутируют), такие как возбудители кори и ветряной оспы, требуют серии вакцинаций с определенным количеством доз для обеспечения длительного иммунитета. Иначе обстоит дело с микроорганизмами, вызывающими такие заболевания, как холера, и часто мутирующими вирусами гриппа, поскольку приобретенные мутации могут сделать возбудителя неузнаваемым для существующих Т- и В-клеток памяти. Если эти клетки не способны распознать свои антигены, они не смогут реагировать против него, поэтому получить иммунологический ответ, который продлится несколько лет после вакцинации против этих патогенов, является сложной задачей.
Иммунокомпетентность
У людей с ослабленной иммунной системой, ВИЧ, раком или пациентов, перенесших трансплантацию органов, иммунный ответ на инфекции и вакцинацию слабее или недолговечнее, чем у неиммунокомпрометированных. Понимание дефектов иммунного ответа и развития иммунологической памяти у иммунокомпрометированных людей имеет решающее значение для выявления механизмов, которые необходимы для создания эффективного иммунного ответа. Кроме того, характеристика генетических вариаций, связанных с иммунокомпрометированными людьми, может помочь в классификации генетических факторов, которые смогут быть использованы при разработке лучших стратегий вакцинации и терапевтических вмешательств против инфекционных заболеваний и других заболеваний, связанных с иммунитетом.
Истощение иммунной системы
Наконец, хотя известно, что вакцины вызывают эффективный и длительный защитный иммунитет против специфических патогенов, долгосрочное влияние вакцинации на иммунную память до конца не изучено. Повторяющееся воздействие антигенов посредством вакцин может вызвать истощение иммунной системы и побудить иммунную систему стать менее восприимчивой или даже полностью подавить некоторые соответствующие иммунные функции. Необходимы дальнейшие исследования для оценки потенциальных рисков и преимуществ повторной вакцинации.
Иммунологическая память является важнейшим компонентом адаптивного иммунного ответа, и если есть хоть одна вещь, в которой иммунологи сходятся во мнении, так это то, что концепция иммунологической памяти нуждается в дальнейшем изучении. Для того чтобы понять внутреннюю работу этой сложной иммунной системы, необходимы дополнительные исследования, характеризующие иммунные рецепторы, сигнальные молекулы, транскрипционные и эпигенетические регуляторы, которые необходимы для поддержания и создания иммунологической памяти.
Сочетание этих знаний с пониманием перекрестных связей между иммунитетом, развившимся в результате инфекции или вакцинации, будет способствовать усилиям по поддержанию длительного иммунитета против распространенных и новых инфекционных заболеваний.
