microbius
РОССИЙСКИЙ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОРТАЛ
Поиск
rss

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2Vtzqx7tLnC

Реклама

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2VtzqwzYS9e

Реклама

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2VtzqvtsLHv

Реклама

Популяционная геномика подтверждает приобретение человеком лекарственно-резистентной инфекции Aspergillus fumigatus из окружающей среды (аннотация)
Популяционная геномика подтверждает приобретение человеком лекарственно-резистентной инфекции Aspergillus fumigatus из окружающей среды

Автор/авторы:
share
77
backnext
Aspergillus fumigatus. Изображение: flickr.com

Грибковые инфекции поражают более миллиарда человек во всем мире, а уровень летальности от них сравним с малярией и туберкулезом.

   Все большую озабоченность вызывает Aspergillus fumigatus, глобально распространенная грибковая инфекция, которая может вызывать множество клинических проявлений. Среди них инвазивный аспергиллез (ИА) может возникать в группах риска, таких как пациенты с тяжелой нейтропенией, трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или солидных органов, пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, и, все чаще, пациенты с гриппом и коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) в качестве сопутствующей инфекции).

   Пациенты с муковисцидозом (МВ) также подвержены риску хронических инфекций: у 30% из них развивается бронхит, вызванный Aspergillus, а у 19% - аллергический бронхолегочный аспергиллез. Поскольку только в Европейском Союзе более 2,25 миллионов человек страдают от инфекций, вызванных A. fumigatus , это является глобальной проблемой. К сожалению, последние исследования также сообщили о появлении во всем мире резистентности к азольным противогрибковым препаратам как в клинических, так и в экологических изолятах A. fumigatus.

   Резистентность к азольным препаратам имеет серьезные клинические последствия: ретроспективные исследования пациентов с резистентным к препаратам ИА показали 25% увеличение летальности на 90-й день по сравнению с пациентами с инфекциями дикого типа. Хотя возникновение резистентности in vivo при длительной терапии азолами хорошо документировано, более поздние исследования постулируют эволюцию резистентности ex vivo в окружающей среде в результате воздействия сельскохозяйственных химикатов, в частности, фунгицидов с ингибитором 14α-деметилирования стеролов, разработанных в 1970-х годах. 

   В целом, резистентность к азолам у A. fumigatus, возникающая в окружающей среде, характеризуется характерными механизмами, включающими экспрессивно-регулирующие тандемные повторы (TRs) в промоторной области гена cyp51A и точечные мутации в этом гене, которые снижают сродство азолов к целевому белку; наиболее часто встречающиеся аллели известны как TR34/L98H и TR46/Y121F/T289A и связаны с высоким уровнем резистентности к итраконазолу и вориконазолу, соответственно, в клинике и за ее пределами. Пространственно широкое распространение этих аллелей наряду с растущим числом сообщений о более сложных полиморфизмах, связанных с резистентностью к cyp51A18,19,20, подтверждает гипотезу о том, что широкое применение азоловых фунгицидов в сельском хозяйстве способствует естественному отбору, усилению и, в конечном итоге, приобретению восприимчивыми пациентами конидий (кони́дии (от др.-греч. κονία — пыль и εἶδος — вид, образ), или конидиоспо́ры, — неподвижные споры бесполого размножения у грибов - прим.перA. fumigatus, резистентных к азолам. Более того, была продемонстрирована возможность глобального распространения этих механизмов резистентности через продукты цветоводства, особенно луковицы растений, а глобальное распространение конидий воздушными потоками невозможно сдержать.

   Современные геномные эпидемиологические методы также указывают на потенциальную связь между растущей клинической заболеваемостью азолорезистентным ИА и все более широким спектром генотипов азолорезистентности, которые регистрируются в окружающей среде. Скорость развития резистентности в окружающей среде будет определяться естественным отбором на полезные мутации. На это, в свою очередь, влияют рекомбинация, поток генов и рассеивание, которые оставляют свои характерные признаки в геноме. Подтверждением этих ожиданий служит недавнее глобальное исследование нашей лаборатории, продемонстрировавшее неслучайное распределение резистентности к азолам в мультилокусных микросателлитных генотипах.

   В данном исследовании мы использовали секвенирование всего генома (WGS) 218 изолятов A. fumigatus (n = 65 экологических изолятов и n = 153 клинических изолятов), чтобы изучить молекулярную эпидемиологию этого грибка и определить, происходит ли приобретение резистентных к лекарствам изолятов среди пациентов, входящих в группу риска. Мы также использовали возможности этих данных для проведения исследований геномных ассоциаций (GWAS) и пан-геномного анализа для выявления вариаций, связанных с лекарственной резистентностью к итраконазолу, выявляя потенциально новые механизмы резистентности. В данной работе мы представляем популяционный геномный анализ 218 изолятов A. fumigatus из Великобритании и Ирландии (включая 153 клинических изолята от 143 пациентов и 65 изолятов из окружающей среды). 

   Во-первых, филогеномный анализ показал сильную генетическую структуризацию на две клады (A и B) с незначительной межкладовой рекомбинацией, а большинство резистентных к азолу изолятов из окружающей среды обнаружено в кладе A. 

   Во-вторых, мы показали случаи, когда резистентные к азолу изоляты с почти идентичными генотипами были получены как из окружающей среды, так и из клинических источников, что с высокой степенью достоверности указывает на заражение пациентов резистентными изолятами, переданными из окружающей среды. 

   В-третьих, сканирование всего генома выявило селективный отбор в нескольких регионах, что указывает на полигенную основу признака в некоторых генетических группах. Эти признаки положительного отбора наблюдаются для локусов, содержащих канонические гены, кодирующие резистентность к фунгицидам в пути биосинтеза эргостерола, в то время как другие регионы, подвергающиеся отбору, не имеют определенной функции. 

   Наконец, пангеномный анализ выявил гены, связанные с резистентностью к азолам, и ранее неизвестные механизмы резистентности. Понимание экологических факторов и генетической основы развивающейся резистентности грибков к лекарственным препаратам требует неотложного внимания, особенно в свете увеличения числа пациентов с тяжелыми вирусными инфекциями дыхательных путей, которые подвержены оппортунистическим грибковым суперинфекциям.

   Таким образом, данное исследование подтверждает гипотезу о том, что широкое использование азольных фунгицидов в сельском хозяйстве связано с повсеместным выделением резистентных к азолам A. fumigatus из источников окружающей среды. Эти изоляты, в свою очередь, имеют характерные мультилокусные генотипы, которые неотличимы от генотипов, полученных от пациентов, что подтверждает наш вывод о том, что адаптация к фунгицидам в окружающей среде приводит к передаче генотипов резистентности A. fumigatus к азолам без очевидного ущерба для их клинической пригодности. 

   Выявление пространственно распространенных клонов A. fumigatus, которые не только резистентны к азолам, но и широко представлены как в окружающей среде, так и в клинике, позволяет предположить, что с этим фенотипом связаны незначительные издержки. Известно, что респираторные вирусы, такие как грипп H1N1, предрасполагают тяжелобольных пациентов к вторичным грибковым инфекциям , а исследования случаев все чаще показывают, что подобные инфекции возникают у пациентов с COVID-19. 

   Таким образом, растущее число восприимчивых людей подчеркивает необходимость более полного понимания риска, связанного с экологическими резервуарами патогенных грибов, которые, в основном благодаря использованию сельскохозяйственных противогрибковых препаратов, приобрели резистентность к клиническим азолам первого ряда.

Комментариев: 0
Вам также может быть интересно
Узнайте о новостях и событиях микробиологии
Первыми получайте новости и информацию о событиях
up