Хлортетрациклин вызывает трансгенерационную иммуносупрессию посредством NF-κB (аннотация)Хлортетрациклин вызывает трансгенерационную иммуносупрессию посредством NF-κB
Чрезмерное и неправильное использование антибиотиков является глобальной проблемой общественного здравоохранения.
Глобальное потребление антибиотиков увеличилось на 65% с 2000 по 2015 год (с 21,1 до 34,8 млрд. определенных суточных доз) и, по оценкам, достигнет 128 млрд. определенных суточных доз к 2030 году. Их чрезмерное использование приводит к развитию резистентности к антибиотикам. Более 700 000 смертей в год объясняются резистентностью к противомикробным препаратам, а к 2050 году прогнозируется 10 миллионов смертей. Предполагаемое ежегодное использование в Северной Америке колеблется от 1300 до 11 200 тонн, в то время как общее потребление антибиотиков в Китае в 2013 году составило 92 700 тонн, примерно половина из которых была выведена людьми и животными, и в конечном итоге попала в природную среду. Хотя период полураспада большинства антибиотиков короткий (от нескольких часов до нескольких дней), их непрерывное и возрастающее выделение делает их "псевдостойкими органическими загрязнителями". Антибиотики часто обнаруживаются в сточных водах и водной среде в концентрациях от нг/л до низких уровней мг/л.
Среди длинного списка антибиотиков, обнаруживаемых в окружающей среде, хлортетрациклин (ХТЦ) является одним из наиболее распространенных в связи с его глобальным использованием. Высокие уровни ХТЦ были обнаружены в поверхностных (максимальный уровень 276,3 мкг/л), грунтовых (максимальный уровень 126,8 мкг/л), сточных (1,8 ± 0,5 мг/л) и даже бутилированной питьевой воде (максимальный уровень 64 нг/л) водах. Повсеместное распространение антибиотиков в окружающей среде, особенно в водной среде, потенциально подвергает их воздействию различные экологические организмы, что может угрожать всей популяции через передачу антибиотиков из поколения в поколение.
Врожденный и адаптивный иммунитет является эффективным защитным механизмом различных организмов против внутренних и внешних угроз; однако иммунная система в раннем возрасте более восприимчива и в значительной степени зависит от рациона питания родителей, загрязнителей окружающей среды и микроэлементов. Пренатальное и постнатальное воздействие антибиотиков может подавлять иммунитет на протяжении нескольких поколений, оказывая дальнейшее влияние на структуру популяции и нарушая экологические функции. Эпидемиологические данные и биологические эксперименты на млекопитающих продемонстрировали связь между нарушением иммунного ответа под воздействием антибиотиков и аутоиммунными заболеваниями. Однако на сегодняшний день аутоиммунные заболевания, вызванные экологическими антибиотиками, еще не были продемонстрированы у рыб.
Проведенный нами недавно транскриптомный анализ нецелевых транскриптов предсказал сигнальный путь ядерного фактора-κB (NF-κB) как один из наиболее важных механизмов токсичности антибиотиков. NF-κB является важным молекулярным регулятором врожденных и адаптивных иммунных реакций, который может ускорять пролиферацию клеток, подавлять апоптоз, способствовать миграции и инвазии клеток, стимулировать ангиогенез и метастазирование. Немногие противовоспалительные и иммунодепрессивные препараты показывают ингибирование пути NF-κB. Однако мы до сих пор не знаем их долгосрочных и потенциальных трансгенерационных иммунных эффектов и точных молекулярных и клеточных механизмов.
В нашем предыдущем исследовании токсичность 15 распространенных антибиотиков была проверена на рыбках зебрафиш, у которых был выявлен ХТЦ, демонстрирующий наибольшее биообогащение в яичнике F0 и яйцах F1 и снижающий выживаемость потомства F1. (29) Об (экологической) токсичности антибиотиков, включая ХТЦ, сообщалось и в других организмах, но мало что известно о хроническом воздействии ХТЦ на организмы окружающей среды при экологически значимых концентрациях. Кроме того, было показано, что относительно низкие уровни (0,01-100 мкг/л) четырех антибиотиков (т.е. цефотаксима, энрофлоксацина, тетрациклина и сульфамонометоксина) могут вызывать NF-κB-опосредованный иммунный ответ в первичных макрофагах рыб.
Таким образом, мы предположили, что длительное воздействие низких уровней ХТЦ в окружающей среде может ослабить систему иммунной защиты животных через нарушение пути NF-κB в раннем возрасте. Для проверки этой центральной гипотезы были разработаны эксперименты с участием нескольких поколений для оценки хронических иммунных эффектов ХТЦ после воздействия низких уровней ХТЦ на родителей с использованием модели рыбок зебрафиш. Объединив химические, токсикологические, молекулярные и модельные методы, мы предоставили исчерпывающие доказательства того, что экологически значимые концентрации ХТЦ могут передаваться через несколько поколений и ослаблять иммунную защиту потомства посредством механизма NF-κB.
ХТЦ сильно снижал антибактериальную активность потомства рыб в результате трансгенерационной иммуносупрессии. Как врожденный, так и адаптивный иммунитет потомства был подавлен, наблюдалось значительное снижение макрофагов и нейтрофилов, экспрессии генов, связанных с иммунитетом, и других иммунных функций. Более того, эти иммунные эффекты, вызванные ХТЦ, были либо предотвращены, либо ослаблены добавлением PDTC, антагониста ядерного фактора-κB (NF-κB), что раскрывает важную роль NF-κB в иммунотоксичности ХТЦ.
Наши результаты свидетельствуют о том, что ХТЦ в экологически значимых концентрациях может передаваться в нескольких поколениях и ослаблять иммунную защиту потомства, вызывая опасения относительно популяционной опасности и экологического риска антибиотиков в природной среде.
