За миллионы лет эволюции человек установил мутуалистические отношения с примерно 3,8 × 1013 отдельными микробами из почти 1000 различных видов в кишечном тракте человека, в совокупности известных как микробиота кишечника.
На фундаментальном уровне человек-хозяин предоставляет среду обитания и питательные вещества обитающим в кишечнике микроорганизмам, а микробиота помогает расщеплять сложные углеводные волокна, которые иначе не усваиваются хозяином, и синтезирует необходимые витамины, кофакторы и метаболиты для человеческого организма. Таким образом, микробиота кишечника опосредует взаимодействие между непереваренной пищей и организмом хозяина.
Выбор рациона питания и образ жизни хозяина могут существенно влиять на микробиоту кишечника, формируя как микробное сообщество, так и пулы метаболитов, производимых микробиотой. В то время как сбалансированная микробиота кишечника имеет решающее значение для поддержания нормального функционирования организма, нарушения микробиоты кишечника и ее метаболитов, известные как дисбиоз кишечника, могут оказывать пагубное воздействие на организм, вызывая широкий спектр заболеваний, включая воспалительные, метаболические и нейродегенеративные заболевания.
Примечательно, что более 10% метаболитов в системной циркуляции хозяина имеют происхождение из микробиоты кишечника, которые действуют как лиганды или гормоны, взаимодействующие со специфическими рецепторами хозяина как локально, так и системно, чтобы модулировать последующие эффекты в организме хозяина. В последние годы все большее число исследований использует нецелевую метаболомику для обнаружения новых метаболитов микробиоты кишечника и фокусируется на расшифровке биологических функций специфических метаболитов, продуцируемых отдельными штаммами бактерий кишечника.
Микробиота кишечника обладает уникальными ферментативными возможностями для преобразования пищевых молекул (например, пищевых волокон и богатых триптофаном белков) и метаболитов хозяина (таких как конъюгированные первичные желчные кислоты), а также синтеза de novo бактериальных углеводных молекул. В целом, характеристика структур и функций этих молекул, полученных из микробиоты в организме хозяина, открывает перспективы для раскрытия основных механизмов взаимодействия микробиоты кишечника и хозяина, открывая потенциальные возможности для терапевтических вмешательств в лечение заболеваний, связанных с микробиомой у человека. Мы переживаем захватывающую эпоху, когда новые метаболиты, получаемые из микробиоты, обнаруживаются с помощью нецелевой метаболомики и геномного анализа. Задача состоит в том, чтобы выяснить биологическую роль этих химических мессенджеров и то, как они вызывают или способствуют развитию различных заболеваний человека.
В этом обзоре мы обсуждаем современные знания о роли метаболитов, производимых микробиотой кишечника, на здоровье хозяина, уделяя особое внимание трем известным семействам: короткоцепочечным жирным кислотам (КЦЖК), желчным кислотам (ЖК) и фрагментам пептидогликана (ФПГ). Понимание влияния метаболитов, производимых микробиотой кишечника, на здоровье хозяина имеет решающее значение для разработки потенциальных терапевтических стратегий против заболеваний, связанных с микробиотой.
Короткоцепочечные жирные кислоты
Симбиотические микробы, обитающие в просвете кишечника хозяина, выполняют важную функцию расщепления пищевых углеводных волокон, неперевариваемых хозяином, производя большое количество короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), включая ацетат, пропионат и бутират в качестве конечных продуктов метаболизма. По оценкам, концентрация SCFAs достигает 50-100 мМ в толстой кишке. Эти низкомолекулярные метаболиты переносятся системной циркуляцией организма хозяина во внекишечные органы и оказывают широкое воздействие на организм хозяина. В частности, SCFAs служат источником энергии для колоноцитов, опосредуют гомеостатический ответ хозяина и участвуют в перекрестном взаимодействии кишечника и мозга (Vijay and Morris, 2014; Schönfeld and Wojtczak, 2016).
Поскольку SCFAs являются комменсальными продуктами ферментации, на их уровень и состав в организме хозяина влияет потребление пищевых волокон, а также потребление продуктов, обогащенных SCFA. Дефицит некоторых SCFA может оказывать пагубное воздействие на организм хозяина.
Желчные кислоты
Желчные кислоты (ВА) представляют собой важный класс метаболитов во взаимных коммуникациях между микробиотой и хозяином. Синтезируемые из холестерина в печени хозяина, первичные ВА накапливаются в желчном пузыре и секретируются в двенадцатиперстную кишку, помогая всасыванию липидов и жирорастворимых витаминов в организме хозяина. В то время как большинство ВА реабсорбируются в тонкой кишке и возвращаются в печень, около 5-10% попадают в толстую кишку хозяина, достигая концентрации 200-1000 мкМ, где они подвергаются количественной биотрансформации под действием ферментов кишечных бактерий. Эти модифицированные микробиотой ВА известны как вторичные BA. Помимо своей роли в пищеварении, как первичные, так и вторичные ВА являются важными гормонами, которые взаимодействуют с ядерными рецепторами хозяина, включая фарнезоидный X-рецептор (FXR) и рецепторы, связанные с G-белком, влияя на различные аспекты метаболизма хозяина, прогрессирование рака и иммунитет (Jia et al., 2018; Lavelle and Sokol, 2020; Mohseni et al., 2020; Quinn et al., 2020).
Фрагменты пептидогликана
Пептидогликан (PGN) является основным компонентом клеточной стенки бактерий, который служит полимерным экзоскелетом, окружающим цитоплазматическую мембрану бактерий, предотвращая лизис клеток из-за высокого тургорного давления.
В отличие от липополисахарида (ЛПС, также известного как эндотоксин), который существует только у грамотрицательных бактерий, пептидогликан является важной структурой, которая сохраняется у всех бактерий, включая микобактерии, грамположительные и грамотрицательные бактерии. Пептидогликановый полимер состоит из длинных гликановых нитей, состоящих из чередующихся N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) и N-ацетилмураминовой кислоты (MurNAc) через β-1,4-связь, при этом к каждому остатку MurNAc прикреплен короткий пептид. Примыкающие друг к другу стеблевые пептиды дополнительно сшиваются для придания прочности пептидогликановому полимеру.
Хотя общий состав пептидогликана относительно консервативен, идентичность третьей аминокислоты стволового пептида может значительно отличаться у разных бактерий. Грамположительные бактерии обычно имеют L-Lys в третьем положении стволового пептида, который далее присоединяется к специфическому пептиду ответвления; в то время как большинство грамотрицательных бактерий имеют уникальную мезо-диаминопимелиновую кислоту (mDAP) в качестве третьей аминокислоты в стволовом пептиде. Кроме того, некоторые бактерии модифицируют свою пептидогликановую гликановую основу, например, 6-O-ацетилированием мурнака, N-деацетилированием GlcNAc и/или мурнака.
Несмотря на свою структурную сложность, пептидогликан не статичен, а подвергается постоянным процессам ремоделирования и обновления, которые обеспечивают рост и деление клеток. В результате бактерии выбрасывают растворимые фрагменты пептидогликана (также известные как муропептиды) в окружающую среду во время нормального роста. Благодаря своему уникальному присутствию в бактериях, PGNs распознаются нуклеотид-связывающим доменом олигомеризации 1 и 2 (NOD1 и NOD2) млекопитающих как патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs), которые активируют врожденную иммунную защиту хозяина во время бактериальных инфекций.
Минимальные мотивы пептидогликана, активирующие NOD1 и NOD2, были определены: дипептид D-γ-Glu-mDAP (iE-DAP) необходим для активации NOD1, а мурамиловый дипептид MurNAc-L-Ala-D-Glu/Gln (MDP) активирует NOD2. Однако, несмотря на широкое применение этих синтетических лигандов, до сих пор не выяснено, существуют ли природные PGN в организме хозяина в форме iE-DAP или MDP. Триллионы комменсальных бактерий, сосуществующих с человеком, вероятно, производят множество PGNs, которые, как было показано, повсеместно циркулируют в кровотоке человека (Huang et al., 2019). Недавние исследования пролили свет на новые роли PGNs, производимых микробиотой кишечника, как новейшего семейства метаболитов микробиоты в поддержании многочисленных аспектов здоровья и физиологии хозяина, помимо инфекций.
