Как SARS-CoV-1, вирус, вызвавший в 2003 году вспышку тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), так и SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, происходят из группы бетакоронавирусов, известной как "подгруппа 2b".
Коронавирусы из этой подгруппы были выделены как имеющие значительный потенциал для перехода от животных-хозяев к человеку с пагубными последствиями, и COVID-19 был самым последним из них. Фермент коронавируса под названием папаиноподобная протеаза, или PLpro, является одной из двух протеаз, необходимых для начальных этапов репликации вируса, а также для подавления иммунного ответа хозяина, что делает этот фермент востребованной лекарственной мишенью.
Скотт Пеган, профессор биомедицинских наук в Школе медицины Калифорнийского университета, возглавил группу, которая исследовала PLpro из коронавируса летучих мышей подгруппы 2b, BtSCoV-Rfl.2004, чтобы определить, существуют ли идентифицируемые тенденции в ферментативной активности во всех PLpro подгруппы 2b. В работе, опубликованной в журнале ACS Infectious Diseases, группа исследователей описывает сходство биохимических функций PLpros из SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 и других SARS-подобных вирусов, уже циркулирующих среди летучих мышей и других видов.
Работа показала, что в отличие от других типов коронавирусов, эти коронавирусы подгруппы 2b SARS и SARS-подобные коронавирусы избирательно нацелены на конкретную форму убиквитина - небольшого белка, который существует во всех эукариотических клетках - связанного с ключевыми иммунными путями хозяина. Кроме того, эти PLpros эволюционировали, чтобы избирательно нацеливаться на убиквитин-подобный белок, известный как ISG15, только у некоторых видов. Имея такую информацию, исследователи смогут уточнить, как SARS и SARS-подобные вирусы остаются незамеченными иммунной системой хозяина на ранних стадиях инфекции и каких именно хозяев предпочитали конкретные коронавирусы.
"Пандемия подчеркнула острую необходимость разработки эффективных терапевтических средств против коронавирусов, которые могут предотвратить нынешние и будущие угрозы здоровью, связанные с коронавирусами подгруппы 2b", - говорит Пеган. "В нашей работе подчеркивается, что PLpro является не только действительной лекарственной мишенью для текущей угрозы COVID-19, но и для других коронавирусов из этой группы, которые могут перейти от животных к человеку в будущем. Наша работа имеет потенциал для разработки терапии, эффективной против SARS-CoV-2 и других коронавирусов, таящихся за углом". Пеган объясняет, что консервативная природа PLpros среди коронавирусов подгруппы 2b открывает возможность для разработки ингибиторов, которые можно использовать для противодействия вирусным угрозам.
"Наша цель - открыть дверь для будущих терапевтических разработок, направленных на PLpro в качестве стратегии пан-коронавирусной терапии подгруппы 2b",
- заявил он. Пеган и его коллеги использовали PLpro вируса BtSCoV-Rfl.2004 в качестве инструмента наряду с PLpro вирусов SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2, чтобы расширить границы применения двух малых молекул, которые, как показал Пеган, обладают противовирусными свойствами против SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2. Это привело к разработке 30 лекарственных ингибиторов PLpro подгруппы 2b следующего поколения, которые обеспечивают новые направления для пан-коронавирусных противовирусных разработок ингибиторов PLpro.
В статье исследователи демонстрируют, что эти типы соединений могут быть ингибиторами PLpro, и описывают их безопасность на клеточном уровне. "В частности, мы продвигаем разработку ряда соединений, на основе которых может появиться практическая терапия", - сказал Пеган.
