Профилактика язвенного колита путем аутологичной трансплантации метаболитов из колитогенной микробиоты, обработанной липидными наночастицами, инкапсулирующими кандидат в противовоспалительные препараты (аннотация)Профилактика язвенного колита путем аутологичной трансплантации метаболитов из колитогенной микробиоты, обработанной липидными наночастицами, инкапсулирующими кандидат в противовоспалительные препараты
Модулирование состава микробиоты кишечника является эффективным подходом к лечению различных хронических заболеваний, включая ожирение, метаболический синдром и язвенный колит (ЯК).
Однако существующие методы, такие как трансплантация фекальной микробиоты, сопряжены с риском серьезных инфекций из-за вероятности передачи организмов с множественной лекарственной резистентностью.
Недавние исследования показали, что наночастицы натуральных липидов (6S/nLNP), нагруженные 6-шогаолом, могут быстро регулировать состав микробиоты кишечника, вызывать метаболические изменения в кале и подавлять воспаление в модели острого колита. Эти исследования позволили предположить, что nLNP представляют собой отличную систему доставки лекарств, которая может ускорить микробиота-модулирующее действие 6-шогаола. При пероральном введении 6S/nLNP трансферазы быстро превращали 6-шогаол в его метаболит фазы II (конъюгированный с глутатионом) M13, который, как было установлено позже, способствует заживлению повреждений толстой кишки и уменьшает воспаление в модели острого колита.
М13 также демонстрирует улучшенные лекарственные характеристики, такие как повышенная растворимость в воде и пониженная цитотоксичность, по сравнению с 6-шогаолом. Эффективность M13 может быть связана со способностью модулировать состав микробиоты кишечника и соответствующие метаболиты, выделяемые микробиотой (косвенный эффект), а также со способностью регулировать иммунные клетки толстой кишки хозяина (прямой эффект).
В данном исследовании мы разработали безынфекционную стратегию, в которой микробиота кишечника модулируется ex vivo, а метаболиты, выделяемые микробиотой, передаются обратно хозяину. Используя фекалии мышей с нокаутом интерлейкина-10 (IL-10) в модели хронического ЯК, мы обнаружили, что M13, нагруженный наночастицами из натуральных липидов (M13/nLNP), изменяет состав культивируемой ex vivo воспалительной микробиоты кишечника и выделяемые ею метаболиты.
Анализ показал, что M13/nLNP сдвинул состав воспалительной микробиоты в сторону невоспалительной. Эта композиционная модификация вызвала значительные изменения в химических профилях секретируемых метаболитов, которые оказались противовоспалительными в отношении культивируемых in vitro репортерных клеток NF-κβ. Кроме того, при пероральном введении этих метаболитов мышам они обеспечивали надежную защиту от формирования хронического воспаления.
Наше исследование демонстрирует, что ex vivo модификация микробиоты с помощью M13/nLNP эффективно изменяет микробные секретируемые метаболиты и что пероральный перенос этих метаболитов может быть эффективным и безопасным терапевтическим подходом для предотвращения хронического ЯК.
