В борьбе с пандемией COVID-19 вакцины на основе мРНК впечатляюще продемонстрировали свой потенциал.
Используя эту технологию, ученые смогли быстро разработать и вывести на рынок вакцины против SARS-CoV-2, которые оказались чрезвычайно эффективными в защите миллионов людей от тяжелого течения COVID-19 или даже от летального исхода. Однако медицина на основе РНК может быть использована не только для борьбы с вирусами. Помимо прочего, она также может рассматриваться в качестве кандидата на создание нового типа антибиотиков, которые можно использовать для индивидуального лечения бактериальных инфекций. Каким условиям должны удовлетворять эти активные агенты и как они действуют на бактерии - выясняли исследователи из Университета Вюрцбурга (JMU). Результаты своей работы они представили в текущем выпуске журнала Nucleic Acids Research.
"Количество резистентных к антибиотикам штаммов бактерий растет во всем мире; лечение традиционными активными агентами все чаще дает сбой. Поэтому нам срочно нужны новые препараты для целенаправленной и эффективной борьбы с этими патогенами". Так профессор Йорг Фогель, заведующий кафедрой молекулярной инфекционной биологии в JMU и соавтор работы, описывает предпосылки работы.
Программируемые мРНК-антибиотики могут стать решением этой проблемы. Стратегия проста: "Мы вводим в бактерии короткие цепочки оснований, которые предназначены для точного соответствия определенным генам", - объясняет Фогель. Когда эти фрагменты связываются с соответствующей мРНК интересующего нас гена, они отменяют производство белка, и, в идеале, бактерия в результате погибает".
В науке этот подход известен как "антисмысловая технология". Структура этих антисмысловых пептидных нуклеиновых кислот (PNA) является зеркальным отражением гена, что позволяет им эффективно блокировать его. Первые препараты, работающие по этому принципу, уже появились на рынке, например, для лечения последствий спинальной мышечной атрофии или инфекции гепатита С. Однако до сих пор мРНК-антибиотики применялись только в лабораторных условиях.
В своем исследовании ученые сосредоточились на штаммах уропатогенной Escherichia coli (UPEC). В подавляющем большинстве случаев эти бактерии вызывают инфекцию мочевыводящих путей примерно у каждой второй женщины хотя бы один раз в жизни. Чрезмерное использование антибиотиков в последние десятилетия привело к развитию у многих из этих бактерий резистентности к существующим терапевтическим препаратам, что особенно осложняет лечение часто возникающих рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей.
Исследовательская группа стремилась ответить на три основных вопроса. Первый: являются ли разработанные антисмысловые пептидные нуклеиновые кислоты, нацеленные на мРНК основных бактериальных генов, специфичными? Другими словами, действительно ли они блокируют только один конкретный бактериальный ген? Или возможно, они воздействуют и на другие мРНК? Ответ на этот вопрос был вполне однозначен: "Наши результаты показывают, что применяемые PNA блокируют только интересующий нас ген", - говорит Фогель.
Второй вопрос: как бактерия реагирует на транслокацию этих РНК-антибиотиков в клетку? Ответ: бактерии демонстрируют стрессовую реакцию, к сожалению, не такую, как хотелось бы. В основном это связано с тем, что антисмысловые пептидные нуклеиновые кислоты имеют сравнительно большой размер. Поэтому стресс возникает, прежде всего, когда эти биомолекулы пересекают бактериальную мембрану.
Однако есть и хорошие новости в отношении ответа на третий вопрос: можно ли сделать эти PNA меньше? Да, это возможно. "До сих пор ученые полагали, что для предотвращения неспецифического связывания с другими генами необходимо от девяти до 14 пар оснований", - объясняет Фогель. Теперь опубликованные результаты показывают, что достаточно девяти пар оснований; таким образом, фрагменты могут быть относительно небольшими".
В целом, по словам авторов исследования, результаты показывают, что антибиотики на основе мРНК в принципе подходят для борьбы с уропатогенными штаммами Escherichia coli. Однако, прежде чем использовать этот подход в клиниках, необходимо решить несколько важных вопросов. Тем не менее, в этом есть острая необходимость: "Если мы не хотим, чтобы резистентные к антибиотикам микробы мешали успехам современной медицины, нам нужны новые инструменты, облегчающие целенаправленное лечение патогенов", - отмечает Фогель.
